药理学-第十章-肾上腺素受体激动药课件

1、2021/2/61第十章第十章 书本书本7777页页肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 2021/2/62肾上腺素和去甲肾上腺素( (应急激素) )肾上腺素和去甲肾上腺素的作用是引起动物或人体兴奋激动。具体地说:提供中枢神经系统的兴奋性,使机体处于警觉状态,反应灵敏呼吸功能增强 ,肺通气量增加心血管活动加强,心输出量增加,血压升高,血液循环加快,内脏血管收缩,骨骼肌血管舒张,而血流量增多,全身血液重新分配以利于应急时重要器官得到更多的血液供应加强能量代谢、增加供能,肝糖原分解增强而血糖升高,脂肪分解加速而血中游离脂肪酸增多,葡萄糖和脂肪酸氧化过程加强,以适应在应急情况下对能量的需要2021/

2、2/63受受体体 分布分布 兴奋结果兴奋结果 兴奋受体药物兴奋受体药物的用途的用途 阻断受体药阻断受体药物的用途物的用途 - -受受体体 皮肤皮肤, ,黏膜黏膜, ,内脏和内脏和腺体腺体 a) a) 引起血管、子引起血管、子宫收缩宫收缩; b) ; b) 外周外周阻力增加阻力增加, ,血压升血压升高高 止血、升压、止血、升压、抗休克抗休克 改善微循环改善微循环, ,治疗外周血治疗外周血管痉挛及血管痉挛及血栓闭塞性脉栓闭塞性脉管炎。管炎。 1 1- -受受体体 心脏心脏 心肌兴奋心肌兴奋, ,收缩力收缩力增加增加, ,心率加快心率加快, ,排排血量增加血量增加, ,血压增血压增加加心脏骤停心脏骤

3、停( (一一般不用般不用) )用于治疗心用于治疗心律失常、缓律失常、缓解心绞痛及解心绞痛及降低血压。降低血压。 2 2- -受受体体 支气管支气管 支气管平滑肌松弛、支气管平滑肌松弛、扩张血管扩张血管 平喘、改善微平喘、改善微循环循环 2021/2/64 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药:与肾上腺素受体结合与肾上腺素受体结合,激动受体激动受体,产生肾上腺素产生肾上腺素样的作用样的作用,又称为又称为拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物。它们都是胺类它们都是胺类,而作用又与兴奋交感神经的效应而作用又与兴奋交感神经的效应相似相似,故又称故又称拟交感胺类拟交感胺类。 2021/2/65本章构成第第一节一节

4、 构效关系及其分类构效关系及其分类第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 第三节第三节 、肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药第四节第四节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药2021/2/66l其基本化学结构是-苯乙胺,当苯环位或位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时,可人工合成多种肾上腺素受体激动药。l那么它们的化学结构和受体选择性有哪些不同呢?一、构效关系及其分类CHCHNH234 2021/2/67 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环腺素和多巴胺等在苯环3、4位位C上都上都有羟基有羟基,形成儿茶酚形成儿茶酚,故称故称儿茶酚胺

5、类儿茶酚胺类。外周作用强而中枢作用弱外周作用强而中枢作用弱,作用时间短。作用时间短。如果去掉一个羟基如果去掉一个羟基,其外周作用将减弱其外周作用将减弱,而作用时间延长而作用时间延长,特别是去掉特别是去掉3位羟基。位羟基。如将两个羟基都去掉如将两个羟基都去掉,则外周作用减弱则外周作用减弱,中枢作用加强中枢作用加强,如麻黄碱。如麻黄碱。（一）苯环上化学基团的不同（一）苯环上化学基团的不同2021/2/68 可阻碍可阻碍MAO的氧化的氧化,作用时作用时间延长。易被间延长。易被神经末梢神经末梢摄入摄入,在神经元内存在时间长在神经元内存在时间长,易易于发挥促进递质释放的作用。于发挥促进递质释放的作用。（

6、二）烷胺侧链（二）烷胺侧链碳原子上的氢被甲基取代碳原子上的氢被甲基取代CH30CHOHOHOHCH2NHCH3H去甲肾上腺素去甲肾上腺素胺基上的氢胺基上的氢氢没有被取代,对受体有活性CHOHOHOHCH2NHCH3肾上腺素肾上腺素H原子被-CH3取代后对受体有活性CHOHOHOHCH2NHCH3 CH3CH3异丙肾上腺素异丙肾上腺素H原子被异丙基取代后,对受体有活性,对受体无活性2021/2/612氨基上氢原子如被取代氨基上氢原子如被取代, ,则药则药物对物对、受体选择性将发受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到生变化。取代基团从甲基到叔丁基叔丁基, ,对对受体的作用逐受体的作用逐渐减弱渐减弱

7、,受体作用却逐渐受体作用却逐渐加强。加强。（三）氨基氢原子被取代H2021/2/613构效关系儿茶酚胺类儿茶酚胺类 外周作用强外周作用强非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 中枢作用强中枢作用强作作用用时时间间受体受体选择性选择性2021/2/614 碳链上的碳链上的碳、碳、碳如被其他碳如被其他基团取代基团取代, ,可形成光学异构体。可形成光学异构体。 碳上形成的左旋体碳上形成的左旋体, ,外周作外周作用较强用较强, , 在在碳形成的右旋碳形成的右旋体体, ,中枢兴奋作用较强。中枢兴奋作用较强。（四）光学异构体 去甲肾上腺素去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾间羟胺、去氧肾上腺素（上腺素（1 1 ）、可乐定（）、

8、可乐定（2 2） 受体激动药受体激动药 、 受体激动药受体激动药 受体激动药受体激动药肾上腺素肾上腺素、麻黄碱、麻黄碱、多巴胺多巴胺异丙肾上腺素异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、多巴酚丁胺（ 1）、沙丁胺醇）、沙丁胺醇( 2) 、特、特布他林布他林( 2)二、 分类2021/2/616第二节第二节 受体激动药受体激动药 本节主要介绍本节主要介绍:去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)【来源】去甲肾上腺素【来源】去甲肾上腺素能神经末梢释放能神经末梢释放、肾上腺髓质肾上腺髓质 少量分泌少量分泌、药用药用NANA的是人工合成品的是人工合成品【化学性质化学性质】不稳定不稳定,在碱性溶液中迅速氧化在碱性溶液中迅速氧化

9、,在酸在酸 性溶液中稳定。性溶液中稳定。【药理作用】【药理作用】机理机理:(+):(+) : :强大强大 ;(+)(+) 1 1: :较弱较弱; ;对对 2 2无作用无作用2021/2/617口服收缩胃粘膜口服收缩胃粘膜, ,在碱性肠液易分解在碱性肠液易分解; ;皮下和肌肉注射收缩血管皮下和肌肉注射收缩血管, ,吸收缓慢吸收缓慢, ,发发生组织坏死生组织坏死; ;静脉推注静脉推注, ,引起引起BPBP急剧升高急剧升高, ,心律紊乱。心律紊乱。【体内过程体内过程】 阅读书本第阅读书本第79页页 思考思考:给药方法给药方法:只宜只宜静脉滴注静脉滴注 法给药法给药,为什么为什么? 具体作用具体作用:

10、1血管: (+) 1受体,使血管收缩(除冠脉外)。收缩的血管收缩的血管: 皮肤粘膜血管皮肤粘膜血管 内脏血管内脏血管(肾脏血管脑、肝、肠肾脏血管脑、肝、肠系膜血管系膜血管) 骨骼肌的血管骨骼肌的血管舒张的血管舒张的血管: 冠状血管冠状血管血压升高血压升高冠状血管的灌注压冠状血管的灌注压冠脉血流增加。冠脉血流增加。心脏兴奋心脏兴奋心肌的代谢产物（如腺苷）增加心肌的代谢产物（如腺苷）增加舒张舒张激动突触前膜激动突触前膜2受体受体NE释放释放心率反射性减慢（由于血压升高）心率反射性减慢（由于血压升高）心输出量不变或反而下降（外周阻力心输出量不变或反而下降（外周阻力心脏射血阻力心脏射血阻力）过大剂量过

11、大剂量心脏自动节律性心脏自动节律性心律失常心律失常( (较肾上腺素少较肾上腺素少) )2心脏心脏微弱微弱(+)(+) 1 心输出量心输出量直接效应直接效应但在整体情况下但在整体情况下收缩收缩 ,传导传导 ,心率心率3血压血压 : 小剂量小剂量 大剂量大剂量收缩压收缩压舒张压舒张压脉压差变小脉压差变小强烈强烈收缩血管收缩血管4其它其它 其它作用均不显著其它作用均不显著,对代谢影响较弱对代谢影响较弱,大剂量时可升高血糖。大剂量时可升高血糖。其对中枢神其对中枢神经系统的作用也较弱。可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加。经系统的作用也较弱。可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加。脉压差增大脉压差增大平均血压升高平均

12、血压升高略收缩血管略收缩血管 兴奋心脏兴奋心脏收缩压收缩压舒张压舒张压2021/2/621 【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】 1.局部缺血坏死局部缺血坏死:由静脉滴注时间过长由静脉滴注时间过长,浓度过高或药液漏出浓度过高或药液漏出血管外引起。血管外引起。 防治防治:更换滴注部位、热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。更换滴注部位、热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。 2. 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭:如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩管剧烈收缩,引起少尿、无尿和肾实质损伤。引起少尿、无尿和肾实质损伤。 解救解救:减量或停用、甘露醇脱水利尿减量或停用、甘露

13、醇脱水利尿 本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。者以及孕妇。非儿茶酚胺,直接作用于 、1 1受体, ,并能促进NE释放。作用较NE弱而持久。不易引起局部组织缺 血坏死和急性肾功能衰竭替代NE用于休克早期和低血压 1. 与间羟胺相似与间羟胺相似,直接或间接激动直接或间接激动 1受体。受体。 2. 可用于抗休克、麻醉引起的低血压及阵发性室上可用于抗休克、麻醉引起的低血压及阵发性室上 性心动过速。性心动过速。 3. 短效扩瞳药短效扩瞳药,查眼底（优于阿托品机理查眼底（优于阿托品机理?） 优点优点:作用小于阿托品作用小于阿托品

14、,维持短维持短 一般不引起眼内压升高和调节麻痹一般不引起眼内压升高和调节麻痹 去氧肾上腺素去氧肾上腺素（苯肾上腺素（苯肾上腺素, ,新福林新福林) )1%-2.5% 滴眼滴眼2021/2/624肾上腺素肾上腺素(AD)第三节第三节 、受体激动药受体激动药为为、受体激动药。受体激动药。来源来源: :肾上腺髓质肾上腺髓质:A:AD D 85%,N 85%,NE E 15%15%。药用药用ADAD为肾上为肾上腺髓质提取或人工合成品腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定化学性质不稳定, ,见光易失效见光易失效, ,在中性尤其在碱性在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸溶液中迅速氧化变

15、为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。性溶液中较稳定。ADAD口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏, ,故口服故口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张作用过于强烈无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张作用过于强烈, ,故一般采用故一般采用皮下注射皮下注射。【药理作用】 和两类受体,产生较强的型和型作用。1. 心脏心脏(+) 1 收缩收缩 ,传导传导 ,心率心率心输出量心输出量不利不利:提高心肌代谢提高心肌代谢使心肌氧耗量使心肌氧耗量 剂量大或静脉注射快剂量大或静脉注射快心律失常心律失常, ,出现期前收缩出现期前收缩, ,甚至引起心室纤颤。甚至引起心室纤颤。vADAD主要

16、作用于小主要作用于小A A及毛细血管前括约肌（受体密度及毛细血管前括约肌（受体密度高）高）, ,对静脉和大动脉的作用较弱对静脉和大动脉的作用较弱. .v 各部位血管的效应取决于受体分布的种类和密度各部位血管的效应取决于受体分布的种类和密度(+) (+) (+) (+) 肾、胃肠道肾、胃肠道:收缩强收缩强肺、脑血管肺、脑血管:收缩弱收缩弱肝血管肝血管( ):舒张舒张小剂量小剂量 收缩压收缩压 舒张压不变或舒张压不变或大剂量大剂量 收缩压收缩压 舒张压舒张压脉压脉压脉压脉压或或肾小球旁器细胞的肾小球旁器细胞的1受体受体,促进肾素的分泌促进肾素的分泌血压血压一次性静脉给药后可使血压曲线呈一次性静脉给

17、药后可使血压曲线呈双相反应双相反应.3.3.血压血压平均血压平均血压2021/2/6284、对平滑肌、对平滑肌:激动支气管平滑肌的激动支气管平滑肌的2受体受体,舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌,支气管哮喘发支气管哮喘发作时更明显。作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞2受体受体,抑制肥大细抑制肥大细胞释放过敏物质胞释放过敏物质,如组织胺和其他变态物质。如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管收缩支气管粘膜血管(1受体受体),从而消除哮喘时黏膜水肿和渗从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出出,降低毛细血管的通透性。降低毛细血管的通透性。5、对代谢、对代谢:促

18、进肝糖原分解促进肝糖原分解,血糖升高血糖升高6、对中枢神经系统、对中枢神经系统: 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障;大剂量时可出现中枢兴奋症状大剂量时可出现中枢兴奋症状,如呕吐、激动、如呕吐、激动、肌强直肌强直,甚至惊厥等。甚至惊厥等。2021/2/629【临床应用】【临床应用】1心脏停搏心脏停搏 2过敏性休克过敏性休克(首选首选)3支气管哮喘急性发作支气管哮喘急性发作4与局麻药相配延长作用时间与局麻药相配延长作用时间5. 治疗青光眼治疗青光眼2021/2/630【不良反应与注意事项】p心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。p剂量大或注射过快剂量大或注射过快,

19、可致心律失常或血压骤升可致心律失常或血压骤升,慎慎用于老年人。用于老年人。p禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。甲状腺功能亢进患者。2021/2/631多巴胺多巴胺（dopamine） 多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体,药用的是药用的是人工合成品。人工合成品。 【体内过程】【体内过程】 口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药给药,2021/2/632【药理作用】【药理作用】1. 心血管心血管:低剂量时低剂量时,主要激动血管的主要激动血管的D1

20、受体受体,而产生血管舒张效应而产生血管舒张效应,特别特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床;高剂量时高剂量时, 激动激动受体受体,血管血管收缩收缩2. 血压血压:低剂量低剂量,心输出量增加心输出量增加,肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加,舒舒张压不变张压不变,脉压增大脉压增大;高剂量高剂量,血管收缩血管收缩,外周阻力上升外周阻力上升3.肾脏肾脏:低剂量激动肾脏低剂量激动肾脏D1受体受体,肾血管舒张肾血管舒张,肾血流量、增加肾小球滤肾血流量、增加肾小球滤过率和过率和Na+的排泄的排泄;高浓度或更大剂量时则激动高浓度或更大剂量时则激动1受体使

21、血管受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。收缩、肾血流量和尿量减少。2021/2/633【临床应用】【临床应用】1.主要用于抗休克（感染性、心源性、出血主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性）性）,对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜较为适宜,治疗时应注意补充血容量及纠正治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。酸中毒。2. 充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。3.与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。2021/2/634【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】 偶见恶心、呕吐。偶见恶心、呕吐。 如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。如剂量过

22、大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。肾功能下降等。 一旦发生一旦发生,应减慢滴注速度或停药应减慢滴注速度或停药,反应可消反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。2021/2/635口服易吸收口服易吸收, ,可通过血脑屏障进入脑脊液。可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢小部分在体内经脱胺氧化而被代谢, ,大部分以大部分以原形自尿排出。原形自尿排出。代谢和排泄都缓慢代谢和排泄都缓慢, ,故作用较肾上腺素持久。故作用较肾上腺素持久。 【体内过程】麻黄碱（麻黄碱（ephedri

23、ne）2021/2/6361、心血管心血管 心收缩力加强、加快心率、心输出量增加心收缩力加强、加快心率、心输出量增加, 皮肤、黏膜、肾脏血流减少皮肤、黏膜、肾脏血流减少,扩张骨骼肌血管。扩张骨骼肌血管。 血压升高缓慢而持久血压升高缓慢而持久,（维持（维持36h）。）。2、支气管平滑肌、支气管平滑肌 舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌,作用较肾上腺素弱作用较肾上腺素弱,但作用持续时间更久。但作用持续时间更久。3、中枢神经系统中枢神经系统 易通过血脑屏障易通过血脑屏障,兴奋中枢兴奋中枢,可能引起不安、失眠等。可能引起不安、失眠等。 对呼吸中枢和血管运动中枢也有弱的兴奋作用。对呼吸中枢和血管运动中枢也

24、有弱的兴奋作用。 4、快速耐受性、快速耐受性 作用减弱作用减弱,停药后恢复。停药后恢复。【药理作用】2021/2/637【临床应用】1 1防治某些低血压状态防治某些低血压状态 蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。助用药以预防低血压。2 2消除鼻粘膜充血及肿胀。消除鼻粘膜充血及肿胀。3 3用于防治轻度支气管哮喘。晚间与催眠药合用。用于防治轻度支气管哮喘。晚间与催眠药合用。4 4缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。状。【不良反应与注意事项】当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血当

25、剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等为了避免失眠压升高等为了避免失眠, ,不宜在晚饭后服用。不宜在晚饭后服用。2021/2/638 第四节第四节受体激动药受体激动药 异丙肾上腺素（isoprenalineisoprenaline）1 1、2 2受体激动药与受体激动药与ADAD不同之处不同之处: :氨基上的甲氨基上的甲基被异丙基取代基被异丙基取代C H C H2NHO HH OH OC H (C H3)2 Isoprenaline激活激活1 12 2 受体受体属于儿茶酚胺类属于儿茶酚胺类, ,为人工合成品。为人工合成品。药药理理作作用用心脏心脏:作用比作用比AD强强,可致心律

26、失常可致心律失常,但不易致室颤但不易致室颤血管血管:兴奋兴奋2 2, ,骨骼肌血管、肾肠系骨骼肌血管、肾肠系膜血管、冠脉血管舒张膜血管、冠脉血管舒张血压血压:收缩压收缩压 舒张压舒张压 支气管扩张支气管扩张:兴奋兴奋 2 2受体受体 ,抑制组胺释放抑制组胺释放代谢代谢:组织耗氧量组织耗氧量,血糖血糖,游离脂肪酸游离脂肪酸 。作用较。作用较AD弱。弱。机理机理:与（与（+）1 、2 受体有关受体有关 2021/2/640 【体内过程】【体内过程】 1.1.口服吸收无效口服吸收无效, ,口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.2.气雾剂吸入给药气雾剂吸入给药, ,吸收较快。吸收较快。3.3.舌