第八章 因果关系推断(沈洪兵主编,第1版)

1、2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学第八章第八章因果关系的推断因果关系的推断Causal Inference2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学当确切掌握疾病和健康状态的当确切掌握疾病和健康状态的“三间分布三间分布”态势后，必然要联想到以下三个问题：态势后，必然要联想到以下三个问题：为何不同时间发病（死亡）率不等？（为何不同时间发病（死亡）率不等？（When?）为何不同地区发病（死亡）率不等？（为何不同地区发病（死亡）率不等？（Where?）为何不同人群发病（死亡）率不等？（为何不同人群发病（死亡）率不等？（Who?）Why?2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学2

2、012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v 病因研究不仅同疾病的病因研究不仅同疾病的诊断诊断有关，还直接关系到疾病有关，还直接关系到疾病的的治疗和预防治疗和预防。v 流行病学中的流行病学中的病因和病因推断病因和病因推断实际上是分析流行病学实际上是分析流行病学的的指导框架和评价准则指导框架和评价准则，对于形成正确的因果思维和，对于形成正确的因果思维和准确的理解研究结果，是至关重要的。准确的理解研究结果，是至关重要的。v 流行病学的病因研究方法不仅对于流行病学的病因研究方法不仅对于预防医学的病因研预防医学的病因研究究，而且对于，而且对于基础医学和临床医学的病因研究基础医学和临床医学的病因研究，

3、都具，都具有重要的指导意义。有重要的指导意义。病因与病因推断病因与病因推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v 从决定因果观到概率论因果观的发展从决定因果观到概率论因果观的发展v Lilienfeld：那些能使人群发病概率增加的因素，就那些能使人群发病概率增加的因素，就可认为是病因，当其中的一个或多个因素不存在时，可认为是病因，当其中的一个或多个因素不存在时，人群中该种疾病的发生频率就会下降。人群中该种疾病的发生频率就会下降。-概率论的因果概率论的因果观观v Rothman：病因是疾病发生中起重要作用的事件、条病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些事件、条件或特征的

4、存在，疾病件或特征，没有这些事件、条件或特征的存在，疾病就不会发生，或将延缓发生。就不会发生，或将延缓发生。v 流行病学一般将病因称为流行病学一般将病因称为危险因素危险因素（risk factor） 就是能使疾病发生概率即危险性升高的因素。就是能使疾病发生概率即危险性升高的因素。一、病因（一、病因（cause of disease）的定义：）的定义：第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学1、病因宿主环境模型、病因宿主环境模型 （agent-host-environment model）：）：宿主宿主环境环境又称又称流行病学三角流行病学三角 （epide

5、miologic triangle）：）： 强调致病因素、环境和宿主强调致病因素、环境和宿主三方面的密切关系。三方面的密切关系。 平衡状态一旦被打破，就要平衡状态一旦被打破，就要发生疾病。发生疾病。病因病因第一节第一节 病因的概念病因的概念二、病因模型：二、病因模型：2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学EnvironmentAgentModel of DiseaseHostEpidemiological Triangle2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学Model of DiseaseEnvironmentAgentHostEpidemiological Triangle

6、2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学2、轮状模型（、轮状模型（wheel model）：）：社会环境社会环境遗传内核遗传内核生物环境生物环境理化环境理化环境宿主宿主轮状模式：轮状模式： 强调环境和机体两者强调环境和机体两者之间的密切关系，以及环之间的密切关系，以及环境多样性和机体的遗传易境多样性和机体的遗传易感性感性(遗传因子遗传因子)。特点：特点： 外环、内环有伸缩性，外环、内环有伸缩性，即各部分的相对大小可随即各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化。不同的疾病而有所变化。第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学3、疾病因素模型（、疾病因素

7、模型（ disease-factor model ）：）： 社会经济因素社会经济因素 生物学因素生物学因素 自然环境因素自然环境因素心理、行为因素心理、行为因素 卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素 （致病机制）（致病机制）近因近因（基础或临床医学的病因，（基础或临床医学的病因，对诊断、治疗的意义大）对诊断、治疗的意义大）远因远因（流行病学的危险因素，（流行病学的危险因素，对预防的意义大）对预防的意义大）疾病疾病第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学4、病因网（、病因网（web of causation）模型：）模型：（1 1）类似）类

8、似“鱼网鱼网”的病因网。的病因网。（2 2）病因网的每一个节点是前面若干因素的结果，）病因网的每一个节点是前面若干因素的结果，又是后面若干结果的原因之一，最后的又是后面若干结果的原因之一，最后的“总节总节点点”就是疾病终结局。就是疾病终结局。（3 3）病因网模型提供因果关系的完整路径，表达）病因网模型提供因果关系的完整路径，表达清晰具体，系统性强，能很好地阐述复杂的因清晰具体，系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系。果关系。第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学三、充分病因和必要病因三、充分病因和必要病因v病因可以分为：病因可以分为： 充分病因（充分病因

9、（sufficient cause） 必要病因（必要病因（necessary cause）第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学EDCBAHGFBAJIFCA充分病因充分病因充分病因充分病因充分病因充分病因一种疾病三种充分病因的概念图解（一种疾病三种充分病因的概念图解（Rothman, 1986） 上图所示每一个病因组合都是疾病的最低限度的充分病因上图所示每一个病因组合都是疾病的最低限度的充分病因（即不存在任何多余的或无关的病因组分）。其中的因素（即不存在任何多余的或无关的病因组分）。其中的因素A就是就是必要病因必要病因，即没有它就不可能发病的病因。，

10、即没有它就不可能发病的病因。第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v 充分病因充分病因：指有该病因存在，指有该病因存在，必定必定(概率为概率为100%)导致导致 疾病发生。也可以疾病发生。也可以定义为定义为：必然会导致疾：必然会导致疾 病发生的病发生的最低限度最低限度的条件和事件。的条件和事件。v 必要病因必要病因：指有相应疾病发生，以前指有相应疾病发生，以前必定必定(概率为概率为100%) 有该病因存在。有该病因存在。v 按病因是否充分或必要分类，可有四种组合：按病因是否充分或必要分类，可有四种组合： 充分而且必要病因；必要但不充分病因；充分而且必要

11、病因；必要但不充分病因； 充分但不必要病因；不充分且不必要病因充分但不必要病因；不充分且不必要病因;v 我们应当我们应当放弃决定论放弃决定论的充分病因和必要病因概念，的充分病因和必要病因概念，而对病因的充分性和必要性进行而对病因的充分性和必要性进行概率测量概率测量。 第一节第一节 病因的概念病因的概念2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学因果（因果（X与与Y）关联的几种联系方式）关联的几种联系方式（1）单因单果）单因单果（4）多因多果）多因多果（3）多因单果）多因单果（2）单因多果）单因多果Yn Xn : X2 X1 Y1 YX Y （5）直接）直接/间接病因间接病因 X2 : X1

12、Xn X1X2Xn Y Y1 Y2 : YnX :Y22012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断因果推断的一般过程与步骤：因果推断的一般过程与步骤：v建立病因假设建立病因假设v检验和验证病因假设检验和验证病因假设v病因推断标准评价病因推断标准评价2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学如何确定病因尤为重要：如何确定病因尤为重要：描述（频度和分布）描述（频度和分布）描述流行病学描述流行病学积累分布数据积累分布数据探索流行因素探索流行因素或根据已有的知识或根据已有的知识形成病因假设形成病因假设逻辑推理逻辑推理Mills准则准则（求同法、求求同法、

13、求异法、排除法、异法、排除法、共变法，等共变法，等）检验假设检验假设病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验流行病学实验流行病学是否符合实际？是否符合实际？病因推断病因推断结合各方面因素结合各方面因素进行综合分析、进行综合分析、推断推断验证假设验证假设第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学描述流行病学描述流行病学临床资料临床资料病理资料，等病理资料，等形成假设形成假设分析流行病学分析流行病学实验流行病学实验流行病学干预实验干预实验检验、验证假设检验、验证假设病因推断病因推断横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究生态学研究生态学研究疾病监测疾病

14、监测逻辑推理逻辑推理综合分析综合分析病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究病因推断标准病因推断标准暴露因素/疾病三间分布暴露因素/疾病关联分析流流行行病病学学研研究究的的步步骤骤及及其其相相互互关关系系2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学统计学关联到因果关联统计学关联到因果关联v统计学关联（统计学关联（association，correlation）v因果关联（因果关联（causal association）第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学如果如果则则E E和和D D之间存在统计学关联之间存在统计学关联统计学关联的表示：统计学

15、关联的表示：EEDDbabd合计合计合计合计dbdccaacN检验）检验）（2dccbaac c+第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学 统计学关联的本质：统计学关联的本质： 任何因素和疾病之间的任何因素和疾病之间的“统计学统计学”上的联上的联系都有可能是系都有可能是病因、偏倚（系统误差）和机遇病因、偏倚（系统误差）和机遇（随机误差）（随机误差）三者或之一、之二造成。三者或之一、之二造成。第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学 暴露暴露E E与疾病与疾病D D 有统计学关联否？有统计学关联否？

16、（提出假设）（提出假设） （排除偶然）（排除偶然） 有时间先后否？合理否？有时间先后否？合理否？ 有偏倚否？有偏倚否？ （ 前因后果）前因后果） （排除虚假）（排除虚假）统计学关联的整个判断进程如下：统计学关联的整个判断进程如下：有有无无第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学疾病和可疑病因有统计学关联时，必须排除：疾病和可疑病因有统计学关联时，必须排除：1、虚假关联（、虚假关联（spurious association）2、间接关联（、间接关联（indirect association）BAC?继发关联（间接关联）继发关联（间接关联）因果关联因

17、果关联排除排除第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v因果关联（因果关联（causal association）：）： 根据概率论因果观，根据概率论因果观，因果关联因果关联就是有时间先后就是有时间先后的相关关系，的相关关系，病因病因就指那些使疾病发生概率升高的就指那些使疾病发生概率升高的因素，这因素，这也正是危险因素的含义。也正是危险因素的含义。 暴露组的发病率显著高于非暴露组的发病率，暴露组的发病率显著高于非暴露组的发病率，也就是病因（暴露条件也就是病因（暴露条件E）与疾病（）与疾病（D）有统计学关）有统计学关联。联。 统计学关联是判断统计学

18、关联是判断因果关联因果关联的必要前提。的必要前提。第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学因果关系及其推论过程（一）因果关系及其推论过程（一）随机误差随机误差确定暴露和疾病是确定暴露和疾病是否存在统计学联系否存在统计学联系无统计学关联无统计学关联是否偏倚所致？是否偏倚所致？非因果关联非因果关联确定偏倚种类确定偏倚种类选择偏倚？选择偏倚？信息偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？混杂偏倚？进行调整或重新设计研究进行调整或重新设计研究无无有有克服偏倚的影响克服偏倚的影响2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学确定暴露和疾病是确定暴露和疾病是否存在统计学关联

19、否存在统计学关联有统计学关联有统计学关联是否偏倚所致？是否偏倚所致？是否符合是否符合因果推论的原则因果推论的原则确定偏倚种类确定偏倚种类选择偏倚？选择偏倚？信息偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？混杂偏倚？重新设计研究或进行调整重新设计研究或进行调整否否是是克服偏倚的影响克服偏倚的影响非因果关联非因果关联因果关联否否是是因果关系及其推论过程（二）因果关系及其推论过程（二）2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学病因推断病因推断过程过程有统计学关联有统计学关联虚假关联虚假关联间接关联间接关联直接关联直接关联可能的因果关联可能的因果关联（需进一步作真实性判断）（需进一步作真实性判断）E与与D之间之间单

20、纯前后关系，无病因关系的其他联系证据（偶然关联）单纯前后关系，无病因关系的其他联系证据（偶然关联）排除偏倚排除偏倚2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学病因推断的本质：病因推断的本质： 病因推断即是从统计学关联的表面现象中，病因推断即是从统计学关联的表面现象中，剔除剔除虚假关联和间接关联，估计随机误差虚假关联和间接关联，估计随机误差，凸现出真正，凸现出真正的因果关联（病因关联）。的因果关联（病因关联）。第二节第二节 因果关联的推断因果关联的推断E和和D有统计有统计学关联学关联虚假关联虚假关联间接关联间接关联直接关联直接关联可能的因果关联可能的因果关联（需进一步作真实性判断）（需进一步作

21、真实性判断）排除偏倚排除偏倚2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学 Henle-Koch postulate（1882）：）： 在相应疾病患者中总是能检出该病原体（必要病因）在相应疾病患者中总是能检出该病原体（必要病因） 在其他疾病的患者中不能检出该病原体（特异病因）在其他疾病的患者中不能检出该病原体（特异病因） 能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病物能引起实验动物患相同疾病 能从患该病动物中分离到相同病原体能从患该病动物中分离到相同病原体Koch补充说：补充说： 即使某传染病不能传给动物，但只要病原

22、体有规律和排即使某传染病不能传给动物，但只要病原体有规律和排他性存在（原理他性存在（原理1、2条），就能证实因果联系。条），就能证实因果联系。第三节第三节 因果推断标准因果推断标准2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v 美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委员会提出的标准（委员会提出的标准（1964）：）： 关联的时间顺序关联的时间顺序 关联的强度关联的强度 关联的特异性关联的特异性 关联的一致性或可重复性关联的一致性或可重复性 关联的连贯性或合理性（关联的合理性又称关联的连贯性或合理性（关联的合理性又称“生物学上言之有理生物学上言之有理”。）。）第三节第三节 因果推断标准因果推

23、断标准2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学v 因果推断的标准因果推断的标准（希尔标准，（希尔标准，Hill criteria）：）： 1、关联的时间顺序（关联的时间顺序（temporality of the association） 从从“因因” “果果”，是必要和前提条件，是必要和前提条件。最为重要的标。最为重要的标准，放之四海而皆准。准，放之四海而皆准。 慢性病的潜伏期问题。慢性病的潜伏期问题。 2、关联的强度关联的强度(strength of the association) 一般用相对危险度一般用相对危险度RR（队列研究）或优势比（队列研究）或优势比 OR（病例对照研究）来表

24、示。关联强度越大，因果关联的可（病例对照研究）来表示。关联强度越大，因果关联的可能性就越大能性就越大 3、关联的特异性（关联的特异性（specificity of the association） 指因果一一对应的关系，指因果一一对应的关系，“如是因，如是果如是因，如是果” 4、关联的分布一致性（关联的分布一致性（ coherence of the association） 因素与疾病的联系在疾病自然史、生物学特征等方面相符合。因素与疾病的联系在疾病自然史、生物学特征等方面相符合。 5、关联的一致性（关联的一致性（consistency of the association） 多个研究结果的一致性或可重复性增强了因果联系的可能性。多个研究结果的一致性或可重复性增强了因果联系的可能性。 2012年年3月月6月月流流 行行 病病 学学6、关联的剂量关联的剂量-反应关系（反应关系（dose-response relationship） 关联强度的一种特殊表现形式。关联强度的一种特殊表现形式。7、关联的生物学合理性关联的生物学合理性（biologic plausibility of the association） 也即也即“言之有理言之有理”：医学和生