痛风的药物治疗

1、痛风的药物治疗痛风的药物治疗了解痛风了解痛风 随着居民生活水平的不断提高和生活方式的变化随着居民生活水平的不断提高和生活方式的变化, , 痛风的发病率痛风的发病率逐年升高。除此之外，痛风的发生还与遗传和环境因素密切相关逐年升高。除此之外，痛风的发生还与遗传和环境因素密切相关 痛风的药物治疗高尿酸血症和痛风的定义痛风的发病机制痛风的诊断及临床表现目 录12345痛风的流行病学特点一、高尿酸血症和痛风的定义v 高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平 男性高于420mmol/L 女性高于360mmol/L 即称为高尿酸血症(Hyeruric

2、emia)p 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。高尿酸血症的定义2,6,8-嘌呤三酮(2,6,8-Trioxopurine)痛风的定义 痛风(gout)是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。临床特征为： 高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎 常伴尿酸性尿路结石、尿酸盐肾病 严重者见关节畸形及功能障碍、肾功能不全 高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 高尿酸血症是痛风重要的临床表现 痛风发生率与血尿

3、酸水平显著正相关高尿酸血症VS痛风所以，我们了解到所以，我们了解到二、痛风的流行病学特点流行病学特点流行病学特点1.患病率 随着社会的发展，饮食结构的改变，痛风的发病率呈现出不断增加的趋势。2.年龄与性别 调查表明，痛风是一种以男性患病为主的疾病。有关研究认为，平均发病年龄男性为46.89周岁(14-83周岁，血尿酸420 umol/L)，女性为45.05周岁(2180周岁，血尿酸360 umol/L ) 。3.家族与遗传 临床研究发现，原发性痛风有明显的家族聚集性，但是所占比例不同。4.肥胖与饮酒 相关的流行病学调查显示，痛风组BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇和

4、高密度脂蛋白胆固醇均明显高于正常组。 营养与健康调查表明，痛风患病率较高的人群的饮酒量明显高于一般人群，饮酒是其重要危险因素。 (1) Qiu L, Cheng XQ, Wu J, et al. Prevalence of hyperuricemia and its related risk factors in healthy adults from Northern and Northeastern Chinese provinces. C Public Health, 2013,13:664. (2) Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of

5、 gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. Am J Med, 2012, 125: 679-687.流行病学特点流行病学特点5.高海拔与痛风 长期生活在高海拔地区的人群，容易伴发红细胞增多症、蛋白尿及高尿酸血症。有研究显示，在高原缺氧地区，痛风的患病率比较高，这是因为高山缺氧使红细胞增多，导致内源性嘌呤产生过多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在组织中沉积。这表明地理环境确实可以影响痛风的发病率。 6.种族与地域 高尿酸血症与痛风的患病率因种族和地域的不同而

6、存在差异。虽然痛风可见于世界各地，但是黑种人患病率高于白种人；亚洲的日本和中国台湾省患病率上升较快，欧美地区的高尿酸血症患病率为2%18%。 南方和沿海经济发达地区高尿酸血症和痛风的发病率较高，可能与其生活水平高，经常食用海产品和高蛋白食品较多有关。这些均充分说明痛风的发生与地域环境有着极大的关联。 (1) Luk AJ, Simkin PA. Epidemiology of hyperuricemia and gout. Am J Manag Care, 2005, 11(15 Suppl): S435-442.(2) 杜蕙,陈顺乐,王元,等. 上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查.

7、 中华风湿病学杂志,1998,2:75-78.三、痛风的发病机制尿酸生成过程尿酸的排泄外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池（每天排泄约 5001000mg)2/31/3肾脏对尿酸的排泄v排出减少v合成增加v混合排出减少占90成年人的高尿酸血症血尿酸水平升高的原因嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或)嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。痛风的发病机制1.尿酸的生成（占10%）HGPRT酶: HPRT基因突变HPRT酶活性降低鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变终产物尿酸升高PR

8、S酶 :PRS活性过高时X染色体显性遗传病PRPP和嘌呤核苷酸生成过多产生过多的次黄嘌呤核苷酸(间接)导致尿酸升高 葡萄糖6-磷酸酶缺乏 黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成HGPRT酶：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；PRS酶：5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶尿酸排泄减少，该病因约占原发性高尿酸血症和痛风的90%以上。尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关，具体的分子机制目前仍不清楚。痛风的发病机制2.尿酸的排泄（占90%） HUAThURAT1hOAT1hOAT3HUAT是一个至少有2个跨膜区、氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用，主要将尿酸盐通过近曲

9、肾小管分泌入管腔。hURAT1能够介导尿酸盐转运，并且位于近曲肾小管 的 管 腔 侧 ， 推 测hURAT1可能是从管腔吸收尿酸盐进入细胞的通道，与尿酸盐重吸收关系密切。hOAT3可能参与肾脏尿酸盐的转运，但是目前还不清楚其具体作用机制。因其位于肾小管的基膜，推测可能参与管周细胞摄取尿酸盐，从而有利于尿酸盐的分泌，或与尿酸盐的重吸收相关。* HUAT: 人尿酸盐转运体; hURAT1:人尿酸盐转运蛋白1; hOAT1:人有机阴离子转运体; hOAT3:人有机离子转运体hOAT1主要表达于肾脏，含12个跨膜区。hOAT1在管周间隙摄取尿酸盐人肾小管上皮细胞中起重要作用。四、痛风的诊断及临床表现表

10、一 1977年ACR急性痛风关节炎分类标准痛风的诊断1.急性痛风性关节炎：是痛风的主要临床表现，常为首发症状。目前多采用1977年美国风湿病学学会(ACR)的分类标准(表一)或1985年Holmes标准(表二)进行诊断。表二 1985年Holmes标准痛风的诊断具备下列一条者：1.滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象2.关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶3.有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者 虽然两个标准中都强调了找到尿酸盐结晶为痛风的诊断金标准，但在临床实践中，受到穿刺检查手段的局限和患者依从性的影响，医生往往更主要的是根据患者临床表现，并与风湿

11、热、丹毒、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别后给予临床诊断。痛风的诊断2.间歇期痛风：此期为反复急性发作之间的缓解状态，通常无明显关节症状，因此间歇期的诊断有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。3.慢性期痛风：皮下痛风石多于首次发作10年以上出现，是慢性期标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的x线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体，可以确诊。4.肾脏病变：慢性尿酸盐肾病可有夜尿增多，出现尿比重和渗透压降低、轻度红白细胞尿及管型、轻度蛋自尿等，甚至肾功能不全。此时应与肾脏疾病引起的继发性痛风相鉴别。急性关节炎期无症状高尿酸血症期

12、痛风石与慢性关节炎期肾脏病变无症状高尿酸血症，抽血化验可发现血尿酸浓度增高，但未出现关节炎、高尿酸石或肾结石等临床症状。午夜或清晨突然起病，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛及功能障碍等。单侧拇趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。可伴有发热、头痛、白细胞升高等症状。长期尿酸盐结晶在关节附近的肌腱、腱鞘及皮肤结缔组织中过多沉积，导致单核细胞、上皮细胞及巨噬细胞浸润形成黄白色大小不一的异物结节即“痛风石”。常见于耳廓、跖趾、指间、和掌指关节，多为关节远端，多关节受累。尿酸盐肾病：表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期为肾功能不全等。

13、尿酸性尿路结石：尿酸结石呈泥沙样，较小者可随尿排出，常无症状；较大者可有肾绞痛、血尿、尿路感染、肾盂肾炎、肾盂积水。v 按照痛风的自然病程可分为：痛风临床表现五、痛风的药物治疗HUA 的治疗是痛风预防和治疗的关键部分痛风的治疗策略高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会 确诊痛风后血尿酸的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制至360molL，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示血尿酸300molL 将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（2周）后开始降尿酸治疗：也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持血尿酸在目标范围内。痛风的治疗策

14、略高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会抑制炎症反应药抑制炎症反应药抑制尿酸合成药抑制尿酸合成药促进尿酸排泄药促进尿酸排泄药抗痛风药分类痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药 作用特点：是治疗急性痛风性关节炎的特效药物，多数患者用药1824h后疼痛有所缓解。 作用机制可能是：(1)抑制局部组织的中性粒细胞、单核细胞释放LTB4、IL-1等炎症因子 (2)抑制炎症细胞的变形和趋化（抑制微管），缓解炎症反应 用法用量：口服给药0.5mg/h或1mg/h，直至出现下列3个停药指标之一 (1)疼痛、炎症明显缓解； (2)出现恶心、呕吐、腹泻等； (3)24小时总量达6mg。 注意事项：主

15、要是严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。 1. 秋水仙碱痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药 作用特点：各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状。 作用机制： 抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶活性，进而抑制前列腺素的合成 而达到消炎镇痛的作用。 用法用量： 双氯芬酸： 50mg，每天2次,75150mg/d。 布洛芬： 0.3g，每日2次。 美洛昔康： 7.515mg/d，分12次服用。 塞来昔布（选择性COX-2抑制剂) ： 200mg，每天12次。 依托考昔（选择性COX-2抑制剂) ： 120mg，每天1次。 2.非甾体抗炎药（NSAI

16、Ds）痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药 注意事项： 疗程要短，用量不宜过大，从小剂量开始使用； 注意服法，口服药可在饭后服用，以减少对胃肠道刺激； 有过敏反应、活动性消化性溃疡或胃出血、严重肝肾功能不全、哮喘、血管神经性水肿者以及孕妇、哺乳期妇女、炎症性肠病和严重性心力衰竭患者禁用。 2. 非甾体抗炎药（NSAIDs）痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药 作用特点：上述药常规治疗无效或因严重不良反应不能使用秋水仙碱和NSAIDs时，可考虑使用糖皮质激素短程治疗。该类药的特点是起效快、缓解率高，但容易出现症状的“反跳”现象，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。 用法用量： 泼尼松口服0.5

17、1mg/(kgd），37天后迅速减量或停用，疗程不超过2周。 ACTH 25U静脉滴注或4080U肌内注射，可同时口服秋水仙碱12mg/d，防止停药后“反跳”现象。 3. 糖皮质激素痛风的药物治疗（二）抑制尿酸合成的药物 抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitors，XOI）：别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶抑 制痛风的药物治疗 适应证： 慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风

18、发作时，须同时应用秋水仙碱或其他非甾体抗炎药，尤其是在治疗开始的几个月内： 用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病： 用于反复发作性尿酸结石患者： 用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。 用法用量： 小剂量起始，逐渐加量。初始剂量每次 50mg，每日 23 次。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌呤醇相关的超敏反应。23 周后增至每日 200400mg，分 23 次服用；严重痛风者每日可用至 600mg。维持量成人每次 100200mg，每日 23 次。1. 别嘌呤醇（二）抑制尿酸合成的药物痛风的药物治疗 用法用量： 肾功能

19、下降时，如 Ccr60mlmin，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为 50100mgd，Ccr1100，3.54mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。痛风的药物治疗 适应证： 适用于高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风石患者。 用法用量： 成人 1 次 0，25g，每日 2 次，1 周后可增至 1 次 0.5g，每日 2 次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。 注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每天 2500ml 左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化

20、尿液的药物。定期检测血和尿 pH 值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。1. 丙磺舒（三）增加尿酸排泄的药物痛风的药物治疗 不良反应：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。 禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者因可引起急性肾病，均不宜使用本品。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。1. 丙磺舒（三）增加尿酸排泄的药物痛风的药物治疗 适应证： 原发性和继发性高尿酸血

21、症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于 Ccr20mlmin 的肾功能不全患者。对于 Ccr60mlmin 的成人无需减量，每日 50100mg。通常情况下服用苯溴马隆 68d 血尿酸明显下降，降血尿酸强度及达标率强于别嘌呤醇 m，坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。长期治疗 1 年以上（平均 13.5 个月）可以有效溶解痛风石 。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。 用法用量： 成人开始剂量为每次口服 50mg，每日 1 次，早餐后服用。用药 13 周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及 14 岁以上患者每日 50100g。 不良反应：可

22、能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为 117 000。2. 苯溴马隆（三）增加尿酸排泄的药物痛风的药物治疗 注意事项：治疗期问需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于 15002000ml)，以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前 2 周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的 pH 控制在 6.26.9 之间。定期测量尿液的酸碱度。 不良反应：可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为 117 000。 禁忌证： 对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者 (肾小球滤过率低于 20ml

23、min) 及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。2. 苯溴马隆（三）增加尿酸排泄的药物痛风的药物治疗 适应证： 尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者。 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG，uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低 SUA 的疗效。主要用于重度 HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。 培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。3. 尿酸酶 (Uricase )（三）增加尿酸排泄的药物痛风的药物治疗 本品是别嘌醇氧化的活性代谢产物，其药物作用和疗效与别嘌醇相似，但不良反应相对较少。适用于部分对别嘌醇过敏的患者，然而二者之间仍存在30左右的交叉反应。4. 奥昔嘌醇(Oxipurinol)（三）增加尿酸排泄的药物5. 非布索坦(Febu