第九章人类生化遗传病

1、medical genetics department, whu主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系medical genetics department, whudr. luo daji 本章节重点本章节重点v分子病的概念分子病的概念v异常血红蛋白病及发病机制异常血红蛋白病及发病机制v地中海贫血及发病机制地中海贫血及发病机制v酶蛋白病酶蛋白病medical genetics department, whudr. luo daji 分子病分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功质分子

2、结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。能障碍的一类疾病。1. 运输性蛋白病运输性蛋白病2. 凝血及抗凝血因子缺乏症凝血及抗凝血因子缺乏症3. 免疫蛋白缺陷病免疫蛋白缺陷病4. 膜转运蛋白病膜转运蛋白病5. 受体蛋白病受体蛋白病6. 胶原蛋白病胶原蛋白病第一节 分子病medical genetics department, whudr. luo daji 一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白是一种复血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。构成四聚体。血红蛋白病血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于

3、珠蛋白分子结构或：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。合成数量异常所引起的疾病。每个亚单位由一条每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。素辅基构成。medical genetics department, whudr. luo daji 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：种：、g、a、。绝大多数血红蛋白由一对。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链和一对非链组成，链组成， 链链(和和)由由141个氨基酸组成，非个氨基酸组成，非链链(,和和)由由146个氨个氨基酸组成。基酸组成。0 2 4 6 8 出生出生 2 4 6 8妊娠月龄妊

4、娠月龄 生后月龄生后月龄10080604020肽链肽链(%)medical genetics department, whudr. luo daji 发发育育阶阶段段 血血红红蛋蛋白白类类型型 分分子子组组成成 胚胚胎胎 hb gower1 22 hb gower2 22 hb portland 2 g2 2 a2 胎胎儿儿 hb f 2 g2 2 a2 成成人人 hb a 22 hb a2 22 medical genetics department, whudr. luo daji 血红蛋白血红蛋白m症：又称高铁血红蛋白症，为症：又称高铁血红蛋白症，为ad遗传病。遗传病。87组组92组组m

5、edical genetics department, whudr. luo daji (一一) 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇 1 2 1 5 316p13.33p13.11medical genetics department, whudr. luo daji (二二) 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.5 g a 1 5 3medical genetics department, whudr. luo daji 三、血红蛋白病的分类三、血红蛋白病的分类(一一) 异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾

6、病。的疾病。(二二) 地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。medical genetics department, whudr. luo daji (一一) 异常血红蛋白病异常血红蛋白病1. 镰状细胞贫血镰状细胞贫血2. 血红蛋白血红蛋白m病病国际血红蛋白信息中心国际血红蛋白信息中心(ihic)最新统计的资料表明，最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。种。a syllabus of human hemoglobin varian

7、ts (1998) 2nd edition, by titus h.j. huisman et al.medical genetics department, whudr. luo daji 1. 单个碱基替换单个碱基替换2. 移码突变移码突变3. 整码突变整码突变4. 融合基因融合基因5. 终止密码突变终止密码突变 & 无义突变无义突变medical genetics department, whudr. luo daji 1. 单个碱基替换单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于dna上上的单个碱基发生替换的单个碱基发生替换(点突变点突变)，

8、导致肽链上单个氨基酸改，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。变而引起的。hbs (镰状细胞贫血镰状细胞贫血) 链链 谷氨酸谷氨酸 6 缬氨酸缬氨酸 gag gtghbe(中国人比较常见中国人比较常见) 链链 谷氨酸谷氨酸 26 赖氨酸赖氨酸 gag aagmedical genetics department, whudr. luo daji 2. 移码突变移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的dna阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。hb wayne 链链 ucc(138位位)丢失一个丢失一个“c”1

9、42位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。位。中国的一种中国的一种 0地中海贫血地中海贫血 链链 第第71和和72位密码子间插入一个位密码子间插入一个“a”导致翻译提前终止，不能形成导致翻译提前终止，不能形成链链 。medical genetics department, whudr. luo daji 3.整码突变整码突变整码突变整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。指密码子的三个碱基同时缺失或插入。hb grady 链链 第第116位脯氨酸后插入了位脯氨酸后插入了thr-pro-phe以后的氨基酸都是正常的以后的氨基酸都是正常的 。medic

10、al genetics department, whudr. luo daji v vh hl lt tp pe ee ek ks sa a v vh hl lt tp pe ee ek kt ta a v vt ta al lw wg gk kv vn nv v v vn na al lw wg gk kv vn nv v d de ev vg gg ge ea al lg gr r d da av vg gg ge ea al lg gr r l ll lv vv vy yp pw wt tq qr r l ll lv vv vy yp pw wt tq qr r f ff fe es s

11、f fg gd dl ls st t f ff fe es sf fg gd dl ls ss s p pd da av vm mg gn np pk kv v p pd da av vm mg gn np pk kv v k ka ah hg gk kk kv vl lg ga a k ka ah hg gk kk kv vl lg ga a f fs sd dg gl la ah hl ld dn n f fs sd dg gl la ah hl ld dn n l lk kg gt tf fa at tl ls se e l lk kg gt tf fs sq ql ls se e l

12、lh hc cd dk kl lh hv vd dp p l lh hc cd dk kl lh hv vd dp p e en nf fr rl ll lg gn nv vl l e en nf fr rl ll lg gn nv vl l v vc cv vl la ah hh hf fg gk k v vc cv vl la ar rn nf fg gk k e ef ft tp pp pv vq qa aa ay y e ef ft tp pq qm mq qa aa ay y q qk kv vv va ag gv va an na a q qk kv vv va ag gv va

13、an na a l la ah hk ky yh h l la ah hk ky yh h 4. 融合基因融合基因hb lepore 非非链链 由由、链连接而成。链连接而成。融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。接而成。medical genetics department, whudr. luo daji g a 1 5 3hb lepore 非非链链 由由、链连接而成。链连接而成。融合基因融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。接而成。 lepore反反lepore m

14、edical genetics department, whudr. luo daji (二二) 地中海贫血地中海贫血国际血红蛋白信息中心国际血红蛋白信息中心(ihic)最新统计的资料表明，最新统计的资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。种。1. 地中海贫血地中海贫血 基因缺失基因缺失2. 地中海贫血地中海贫血 点突变引起转录、翻译障点突变引起转录、翻译障碍和转录产物加工缺陷碍和转录产物加工缺陷medical genetics department, whudr. luo daji 1. 链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为

15、 0 地贫地贫名名 称称 基基因因型型 缺缺失失基基因因 链链的的合合成成 bart 水水肿肿胎胎儿儿综综合合征征 0/ 0 / 0 hbh 病病 / 0 / 25 标标准准型型 a/ 0 / 50 / / 静静止止型型 a/ / 75 正正 常常 a/ a / 100 2. 尚有部分尚有部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫medical genetics department, whudr. luo daji 重重 型：型： 0/ 0、 / 、0/ 0、 0/ 轻轻 型：型： / a、 0/ a、0/ a1. 链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为 0 地贫地贫2. 尚有部分尚有

16、部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫medical genetics department, whudr. luo daji 血友病血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。的出血性疾病。1. 甲型血友病：甲型血友病： xr，凝血因子，凝血因子缺乏缺乏男性发病率约为男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反复，主要临床症状表现为反复自发性或在轻微损伤后出血不止。自发性或在轻微损伤后出血不止。凝血因子凝血因子基因定位于基因定位于xq28。基因跨度超过。基因跨度超过186 kb，由由26个外显子个外显子(7 kb)和和25个内含子个

17、内含子(177 kb)组成，编码组成，编码2351个氨基酸残基。个氨基酸残基。medical genetics department, whudr. luo daji 2. 乙型血友病：乙型血友病： xr，凝血因子，凝血因子缺乏缺乏 凝血因子凝血因子基因定位于基因定位于xq27。基因长。基因长34 kb，由，由8个外个外显子和显子和7个内含子组成，编码个内含子组成，编码461个氨基酸残基构成的个氨基酸残基构成的f前体。前体。medical genetics department, whudr. luo daji 胶原蛋白病胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基因转录可由原胶

18、原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。pro 1()基因基因 17q21.3-q22pro 2()基因基因 7q21-q22.1pro 1()基因基因 12q14.3pro 1()基因基因 2q21-q32.3pro 1() 、pro 2()基因基因 13q34pro 2()基因基因 2q31-q32.3pro 1()、 pro 2()基因基因 21q22.3pro 3()基因基因 2q37medical genetics department, whudr. luo daji 1. marfan综合征综合征(marfan s

19、yndrome，ms)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。ad，发病率，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。，外显率高，但有不同的表现度。medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 成骨不全成骨不全型型 ad，发病率，发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。2. 成骨不全成骨不全(osteogenesis imperfect，oi)综合征综合征m

20、edical genetics department, whudr. luo daji 酶蛋白病酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。导致的机体代谢紊乱。第二节 酶蛋白病s1s4s2e12s3e23pe3ps5medical genetics department, whudr. luo daji 蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸蛋白质蛋白质苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳

21、酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮酪氨酸酪氨酸多巴多巴黑色素黑色素尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸co2h2o 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 酪氨酸酶酪氨酸酶medical genetics department, whudr. luo daji 一、一、苯丙酮尿症苯丙酮尿症(phenylketonuria，pku)ar，群体发病率约为，群体发病率约为1/16,500。1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排旁路代谢产物随尿液和汗液排出，有特殊的气味；出，有特殊的气味；苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟羟 化化 酶酶

22、2. 黑色素合成减少，患者的毛发黑色素合成减少，患者的毛发和肤色较浅；和肤色较浅；3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢大量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物会抑制产物会抑制5-羟色胺脱羧酶羟色胺脱羧酶活性，使活性，使5-羟色胺合成减少，羟色胺合成减少，影响大脑发育。影响大脑发育。medical genetics department, whudr. luo daji 苯丙氨酸羟化酶基因定位苯丙氨酸羟化酶基因定位于于12q24，全长约，全长约90 kb。基因共有基因共有13个外显子和个外显子和12个内含子，成熟的个内含子，成熟的mrna只有只有2.4 kb。苯丙氨酸羟化酶基因突变苯丙氨酸羟化酶基因突变大多为单个核苷酸替换，少数大多为单个核苷酸替换，少数为缺失。为缺失。苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸苯苯 酮酮蛋白质蛋白质苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸羟羟 化化 酶酶medical genetics department, whudr. luo daji 酪氨酸酪氨酸多巴多巴黑色素黑色素酪氨酸酶酪氨酸酶二、二、白化病白化病(albinism)ar，群体发病率约为，群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。酪氨酸酶基因定位于酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，长，长50 kb，有有5个外显子和个外显子和4个内含子。个内含子。白