病理生理学肝功不全

1、肝功能不全肝功能不全hepatic insufficiency广东医学院病理生理教研室广东医学院病理生理教研室肝功能不全肝功能不全概述概述肝功能不全肝功能不全病因和病因和机制机制肝性脑病肝性脑病肝肾综合征肝肾综合征3物质代谢物质代谢屏障与免疫屏障与免疫凝血和抗凝血的功能凝血和抗凝血的功能肝脏正常功能肝脏正常功能胆汁的生成与排泄胆汁的生成与排泄生物转化（解毒与灭活）生物转化（解毒与灭活）概述概述4(hepatic insufficiency)病病 因因肝脏细胞肝脏细胞严重严重损害损害相应功能严重障碍相应功能严重障碍临床综合征临床综合征黄疸、出血黄疸、出血继发性感染继发性感染 肝肝 性性 脑脑 病

2、病肾功能障碍肾功能障碍代代谢谢分分泌泌合合成成解解毒毒免免疫疫肝细胞肝细胞和非和非实实质细胞质细胞肝功能不全肝功能不全概念概念概述概述5肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)-肝功能不全的肝功能不全的晚期阶段晚期阶段肝功能不全肝功能不全概述概述6生物性因素生物性因素肝脏疾病病因和机制肝脏疾病病因和机制肝炎病毒肝炎病毒细菌、阿米巴滋养体细菌、阿米巴滋养体寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫等）寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫等）概述概述7理化性因素理化性因素遗传性因素遗传性因素免疫性因素免疫性因素营养性因素营养性因素肝脏疾病病因和机制肝脏疾病病因和机制概述概述8物质代谢物质代谢屏障与免疫屏障与免

3、疫凝血和抗凝血的功能凝血和抗凝血的功能肝脏正常功能肝脏正常功能胆汁的生成与排泄胆汁的生成与排泄生物转化（解毒与灭活）生物转化（解毒与灭活）概述概述9物质代谢物质代谢障碍障碍水电解质代谢紊乱水电解质代谢紊乱( (肝性腹水肝性腹水) ) 胆汁分泌和排泄胆汁分泌和排泄障碍障碍凝血功能凝血功能障碍障碍生物转化生物转化障碍障碍 肝性脑病肝性脑病 肝肾综合征肝肾综合征肝脏功能不全肝脏功能不全肝细胞的损害肝细胞的损害概述概述10肝脏功能不全肝脏功能不全非实质细胞的损害非实质细胞的损害肝肝kupffer细胞与内源性内毒素血症细胞与内源性内毒素血症肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞与肝纤维化肝窦内皮细胞与肝功能障碍

4、肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍概述概述11物质代谢障碍物质代谢障碍肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制糖代谢障碍糖代谢障碍 低血糖低血糖肝糖元储备肝糖元储备葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶胰岛素胰岛素水肿水肿运输功能障碍运输功能障碍合成运载蛋白障碍合成运载蛋白障碍蛋白质蛋白质代谢障碍代谢障碍 低蛋白血症低蛋白血症肝细胞肝细胞的损害的损害12水电解质紊乱水电解质紊乱肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制肝性腹水肝性腹水-门脉高压门脉高压-血浆胶体渗透压降低血浆胶体渗透压降低-淋巴循环障碍淋巴循环障碍-水、钠潴留水、钠潴留肝细胞肝细胞的损害的损害肾

5、小球滤过率下降肾小球滤过率下降醛固酮过多醛固酮过多心房利钠肽等减少心房利钠肽等减少13肝性腹水肝性腹水肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制肝细胞肝细胞的损害的损害14水电解质紊乱水电解质紊乱肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制电解质代谢紊乱电解质代谢紊乱-低钾血症低钾血症-低钠血症低钠血症肝细胞肝细胞的损害的损害稀释性的低钠血症稀释性的低钠血症15高胆红素血症高胆红素血症分泌和排泄障碍分泌和排泄障碍肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制黄疸黄疸肝细胞肝细胞的损害的损害肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁淤积症16凝血功能障碍凝血功能障碍肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制凝血、抗凝、纤溶过程失调凝血、

6、抗凝、纤溶过程失调肝细胞肝细胞的损害的损害出血倾向出血倾向出血出血17生物转化功能障碍生物转化功能障碍药物代谢障碍药物代谢障碍-损害的肝细胞损害的肝细胞-白蛋白减少白蛋白减少-侧支循环建立侧支循环建立解毒功能障碍解毒功能障碍 肝性脑病肝性脑病激素灭活功能障碍激素灭活功能障碍肝细胞肝细胞的损害的损害肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制18非实质细非实质细胞的损害胞的损害v肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症v肝肝kupffer细胞激活与肝功能不全细胞激活与肝功能不全-产生活性氧产生活性氧-产生多种细胞因子产生多种细胞因子-释放组织因子释放组织因子-内毒素入血增加内毒素入血增加-内毒素清除减少内毒素清

7、除减少肝肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症细胞与肠源性内毒素血症肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制19非实质细非实质细胞的损害胞的损害肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞与肝纤维化肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝功不全表现及机制肝功不全表现及机制肝功能不全肝功能不全概述概述肝功能不全肝功能不全病因和病因和机制机制肝性脑病肝性脑病肝肾综合征肝肾综合征概念概念、分类与分期、分类与分期发病机制发病机制影响因素影响因素防治的病理生理基础防治的病理生理基础肝肝 性性 脑脑 病病22-继发于继发于严重肝脏疾病严重肝脏疾病的的神经精神

8、神经精神综合征综合征hepatic encephalopathy概念概念肝性脑病肝性脑病肝肝 脑脑23内源性内源性由病毒性暴发性肝炎等引起由病毒性暴发性肝炎等引起 发生不需诱因发生不需诱因外源性外源性由门脉性肝硬化等引起由门脉性肝硬化等引起发生常需诱因发生常需诱因分类分类肝肝 脑脑v急性、亚急性、慢性急性、亚急性、慢性24肝肝 脑脑分期分期一一期（期（前驱前驱期）轻微的神经精神症状期）轻微的神经精神症状二二期（期（昏迷前昏迷前期）一期症状加重、期）一期症状加重、扑击样震颤扑击样震颤三三期（期（昏睡昏睡期）有明显的精神错乱、昏睡期）有明显的精神错乱、昏睡四四期（期（昏迷昏迷期）神志丧失、不能唤醒

9、期）神志丧失、不能唤醒25严重肝病严重肝病脑病脑病发病机制发病机制肝肝 脑脑? ?26氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 - -氨基丁酸学说氨基丁酸学说其他神经毒质其他神经毒质发病机制发病机制肝肝 脑脑27严重肝病严重肝病脑病脑病氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制血氨血氨肝肝 脑脑theory of ammonia intoxication28 慢性肝衰者多食含氨物慢性肝衰者多食含氨物脑病脑病 80%80%肝性脑病患者血氨增高肝性脑病患者血氨增高 多数患者降血氨处理可逆转病情多数患者降血氨处理可逆转病情 给动物注射大量铵盐给动物注射大量铵

10、盐脑病脑病 狗门体分流术后喂肉狗门体分流术后喂肉脑病脑病氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制肝肝 脑脑依据依据29正常正常: :氨生成氨清除氨生成氨清除血氨增高的原因血氨增高的原因 肝衰肝衰: :氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制肝肝 脑脑血氨血氨30氨氨产生过多产生过多氨清除减少氨清除减少血氨增高的原因血氨增高的原因 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制肝肝 脑脑正常正常尿素尿素nh3肾肾排排出出nh3蛋白质蛋白质尿尿 素素氨氨产生过多的原因产生过多的原因-肠道产氨肠道产氨 -肌肉产氨肌肉产氨 -肾脏产氨肾脏产氨 见于：见于：门脉高压门脉高压氮质血症氮质血症上消化道出血上消化道出血见于：见

11、于：腺苷酸分解腺苷酸分解 见于：见于：肾小管泌氢肾小管泌氢 nh3 nh4+h+oh-氨氨清除减少的原因清除减少的原因-肝鸟氨酸循环肝鸟氨酸循环 氨合成尿素氨合成尿素 鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精精氨氨酸酸酶酶nh3nh3尿尿素素 肝衰时：肝衰时： 循环循环底物底物 酶系统破坏酶系统破坏 atpatp 肝衰肝衰肾肾排排出出血血nh3 nh3尿素尿素nh3 nh3蛋白质蛋白质尿素尿素氨氨清除减少的原因清除减少的原因-肝鸟氨酸循环肝鸟氨酸循环 氨合成尿素氨合成尿素 -侧支循环形成侧支循环形成 氨绕过肝脏氨绕过肝脏 进入体循环进入体循环nh3尿素尿素 血血 nh3 侧枝循侧枝循环形成环形成

12、nh3 nh3 血血nh3肝肝衰衰nh3蛋白质蛋白质尿尿 素素37氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢肝肝 脑脑使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变对神经细胞膜的抑制作用对神经细胞膜的抑制作用38氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢脑能量来源：脑能量来源： g的有氧代谢的有氧代谢肝肝 脑脑谷氨酰胺谷氨酰胺atp谷氨酸谷氨酸nadhnad草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸 - -酮戊二酸酮戊二酸乙酰辅酶乙酰辅酶aa -

13、-酮戊二酸酮戊二酸 nadh、atp被消耗被消耗nh3nh3乙酰乙酰辅酶辅酶a anh3丙丙酮酮酸酸nh3 葡葡萄萄糖糖40氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢乙酰辅酶乙酰辅酶aa - -酮戊二酸酮戊二酸 nadh、atp被消耗被消耗脑内脑内atp 脑功能脑功能抑抑 制制肝肝 脑脑41氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变肝肝 脑脑乙酰胆碱乙酰胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺

14、谷氨酰胺 nh3atpnadhnadnh3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶a a乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱nh3nh3谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸-氨基丁酸氨基丁酸葡萄糖葡萄糖43氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变脑功能脑功能抑抑 制制氨氨 兴奋性递质兴奋性递质 抑制性递质抑制性递质 肝肝 脑脑44氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说氨中毒学说发病机制发病机制对神经细胞膜的抑制作用对神经细胞膜的抑制作用氨氨 抑制钠泵抑制钠泵与与k+竞争竞争钠钾分钠钾分布异常布异常神经传神经传导障碍导障碍肝肝 脑

15、脑氨中毒学说的局限性氨中毒学说的局限性 肝性脑病患者有肝性脑病患者有20%20%血氨正常血氨正常 有些患者恢复血氨至正常后，有些患者恢复血氨至正常后， 昏迷等症状未相应好转昏迷等症状未相应好转 暴发性肝炎者血氨与临床表现暴发性肝炎者血氨与临床表现 无相关性，降氨治疗无效无相关性，降氨治疗无效46假性神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制false neurotransmitter hypothesis肝肝 脑脑依据依据 暴发性肝衰暴发性肝衰昏迷昏迷左旋多巴左旋多巴神志恢复神志恢复脑干网状上行激动系统与唤醒脑干网状上行激动系统与唤醒o脑干网状结构与清醒状态的维持脑干网状结构与清醒状态的维持

16、脑干网状上行激动系统靠神经突脑干网状上行激动系统靠神经突触间的触间的递质递质来传递信息来传递信息 正常神经递质正常神经递质(nnt)(nnt)：去甲肾上腺素、多巴胺等去甲肾上腺素、多巴胺等48假性神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制false neurotransmitter hypothesis肝肝 脑脑严重肝病严重肝病脑病脑病fntfnt 化学结构与正常递质化学结构与正常递质相似相似，可可取代取代正常递质，但正常递质，但无或只有无或只有很弱很弱的生物学作用的物质的生物学作用的物质假性神经递质假性神经递质(fnt)(fnt)hohochohch2nh2hochohch2nh2hoho

17、ch2ch2nh2去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴胺chohch2nh2苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺正常正常神经神经递质递质(nnt)(nnt)假性神经递质假性神经递质(fnt)(fnt)51假性神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制假性神经递质形成机制假性神经递质形成机制 肝肝 脑脑苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺单胺单胺氧化酶氧化酶分分解解正常正常单胺氧化酶单胺氧化酶苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺单胺单胺氧化酶氧化酶分分解解肝衰肝衰苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺 血血 nh3 侧枝

18、循侧枝循环形成环形成nh3 肝肝衰衰苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺单胺氧化酶单胺氧化酶分分解解苯乙胺苯乙胺酪酪 胺胺苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪酪 氨氨 酸酸 酪酪 胺胺苯苯 乙乙 醇醇 胺胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺55假性神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制假性神经递质形成机制假性神经递质形成机制 肝功能衰竭肝功能衰竭侧支循环形成侧支循环形成肠道胺类入脑肠道胺类入脑fnt生成生成肝肝 脑脑56假性神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制fntfnt引起脑病的机制引起脑病的机制 脑内脑内fnt 取代取代nnt神经冲动传导障碍神经冲动传导障碍脑病脑病肝肝 脑脑57假性

19、神经递质学说假性神经递质学说发病机制发病机制false neurotransmitter hypothesis肝肝 脑脑依据依据 暴发性肝衰暴发性肝衰昏迷昏迷左旋多巴左旋多巴神志恢复神志恢复58血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说发病机制发病机制依据依据 正常：支链正常：支链aa / 芳香族芳香族aa3.03.5 （bcaa) (aaa)肝脑：肝脑： / = 0.61.2肝肝 脑脑矫正后矫正后cnscns功能改善功能改善血浆氨基酸失衡机制血浆氨基酸失衡机制肝肝 功功 能能 衰衰 竭竭 胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素血血aaa组织蛋白分解组织蛋白分解组织利用组织利用bcaa血血bcaaaaa

20、转化转化60血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说发病机制发病机制氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制 肝肝 脑脑苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱脱 羧羧羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱脱 羧羧羟羟 化化aaabcaa血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟羟 化化脱脱 羧羧多巴多巴苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa载载 体体多巴胺多巴胺ne多巴胺多巴胺ne5-羟色胺羟色胺脱羧脱羧62血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说发病机制发病机制氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制 fntfnt学说的补充和发展学说的补充和发展肝肝 脑脑fntfnt生成生成nntnnt

21、合成合成两者综合作用两者综合作用假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说局限性局限性肝病患者死后脑组织中肝病患者死后脑组织中nene含量和含量和 非肝病患者并无明显差异非肝病患者并无明显差异人为使动物脑室内人为使动物脑室内fntfnt及及nene，动物活动状态并无明显变化动物活动状态并无明显变化有人提出：有人提出：bcaa/aaabcaa/aaa比值比值不是肝不是肝脑的原因仅是肝损害的结果脑的原因仅是肝损害的结果肝病患者无论有无脑病，其脑脊液肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中中5-ht5-ht的终产物含量无明显差异的终产物含量无明显差异64 - -氨基丁酸氨基丁酸(g

22、aba)(gaba)学说学说脑内脑内gabagaba增多的原因增多的原因gabagaba分解减少分解减少 侧支循环形成侧支循环形成 血脑屏障通透性增高血脑屏障通透性增高严重严重肝病肝病( -aminobutyric acid, gaba)发病机制发病机制肝肝 脑脑抑制递质抑制递质65l突触后抑制突触后抑制l突触前抑制突触前抑制hepatic encephalopathygaba对脑功能的影响对脑功能的影响 - -氨基丁酸氨基丁酸(gaba)(gaba)学说学说发病机制发病机制66 - -氨基丁酸学说氨基丁酸学说( (gaba学说学说)发病机制发病机制gaba对脑功能的影响对脑功能的影响肝肝 脑

23、脑gabagaba受体结合受体结合胞胞外外的的cl-进入进入胞胞内内增多增多产生产生超超级化级化突触突触后后抑制抑制67 - -氨基丁酸学说氨基丁酸学说( (gaba学说学说)发病机制发病机制gaba对脑功能的影响对脑功能的影响肝肝 脑脑gaba突触前的轴突末梢突触前的轴突末梢轴突轴突内内的的cl-反反流向流向轴突轴突外外产生产生去去级化级化突触突触前前抑制抑制68 gabagaba对脑的抑制作用对脑的抑制作用突触后抑制突触后抑制 突触前抑制突触前抑制中枢神经系统中枢神经系统 功能抑制功能抑制脑内脑内gabagaba增多增多hepatic encephalopathy发病机制发病机制69 其他

24、神经毒质其他神经毒质发病机制发病机制硫醇硫醇短链脂肪酸短链脂肪酸抑制尿素合成抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程抑制线粒体的呼吸过程抑制脑内抑制脑内na+、k+ -atp酶酶肝肝 脑脑抑制脑内抑制脑内na+、k+ -atp酶酶酚、吲哚、甲基吲哚等酚、吲哚、甲基吲哚等70目前研究目前研究发病机制发病机制肝肝 脑脑 氨中毒学说与各学说的联系氨中毒学说与各学说的联系o学说间的联系学说间的联系o肝性脑病并非单一因素所致肝性脑病并非单一因素所致71影响因素影响因素氮的负荷增加氮的负荷增加血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强脑敏感性增高脑敏感性增高72氮的负荷增加氮的负荷增加影响因素影响因素o 上消化道出血上

25、消化道出血o 摄入蛋白过多摄入蛋白过多o 氮质血症氮质血症o 便秘便秘o 碱中毒碱中毒nh4+ nh3oh-h+肝肝 脑脑73血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强影响因素影响因素o tnf-o il-6o 高碳酸血症高碳酸血症o 饮酒饮酒o精神过度紧张精神过度紧张肝肝 脑脑74脑敏感性增高脑敏感性增高影响因素影响因素o 镇静剂镇静剂o 感染感染o 缺氧缺氧o 电解质紊乱电解质紊乱肝肝 脑脑75防止诱因防止诱因防治的病生基础防治的病生基础肝肝 脑脑o减少氮负荷减少氮负荷o防止上消化道出血防止上消化道出血o防止便秘防止便秘o防止水电解质紊乱防止水电解质紊乱o慎用麻醉、镇静慎用麻醉、镇静76防治的病

26、生基础防治的病生基础降低血氨降低血氨o口服乳果糖口服乳果糖o应用谷氨酸或精氨酸应用谷氨酸或精氨酸o纠正水电解质和酸碱平衡紊纠正水电解质和酸碱平衡紊乱乱o口服新霉素口服新霉素肝肝 脑脑77防治的病生基础防治的病生基础肝移植肝移植其他治疗措施其他治疗措施肝肝 脑脑o纠正氨基酸的不平衡纠正氨基酸的不平衡o应用左旋多巴应用左旋多巴o其他的一些保护脑细胞等治疗其他的一些保护脑细胞等治疗肝功能不全肝功能不全概述概述肝功能不全肝功能不全病因和病因和机制机制肝性脑病肝性脑病肝肾综合征肝肾综合征概念概念病因和类型病因和类型发病机制发病机制肝肾综合征肝肾综合征80概念概念肝肾综合征肝肾综合征(hepatorena

27、l syndrome) 肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期或或急性重急性重症肝炎时，症肝炎时，继发继发于肝功能衰竭于肝功能衰竭基础上的基础上的功能性功能性肾功能衰竭肾功能衰竭(肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭)及重症肝及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。炎所伴随的急性肾小管坏死。81病因和类型病因和类型肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭肝硬化、重症病毒性肝炎、肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌、妊暴发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性脂肪肝等娠性急性脂肪肝等急性肝衰竭急性肝衰竭82发病机制发病机制肾血流量肾血流量 g f r 急性功能性肾功能衰竭急性功能性肾功能衰竭肝衰肝衰肾血管收缩肾血管收缩肾血管收缩肾血管收缩？83发病机制发