第八章群体遗传学

1、medical genetics department, whu主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系medical genetics department, whudr. luo daji 本章节重点本章节重点v基因频率和基因型频率及计算基因频率和基因型频率及计算v遗传平衡定律遗传平衡定律v影响群体遗传平衡的因素影响群体遗传平衡的因素 突变、选择突变、选择medical genetics department, whudr. luo daji 第一节 群体中的遗传平衡群体群体：指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个：指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体

2、群，也称为体群，也称为孟德尔式群体孟德尔式群体(mendelian population)。基因库基因库：一个群体所具有的全部遗传信息称为：一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库基因库(gene pool)medical genetics department, whudr. luo daji 基因频率基因频率(gene frequency)：指群体中某一基因在其所有等：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于基因频率的总和等于 1。基因型频率基因型频率(genotype frequency)：指群体中某一

3、基因型个体：指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于率的总和等于 1。medical genetics department, whudr. luo daji 对于对于共显性共显性和和不完全显性性状不完全显性性状(以以2个等位基因为例个等位基因为例)有一对等位基因有一对等位基因 a 和和 ap q 1 基因基因 a 的频率为的频率为 p 基因基因 a 的频率为的频率为 qd h r 1 基因型基因型 aa 的频率为的频率为 d基因型基因型 aa 的频率为的频率为 h 基因型基因型 aa 的频率为的频率为 rp d 1

4、/2hq r 1/2hmedical genetics department, whudr. luo daji hardy-weinberg 定律定律遗传平衡定律遗传平衡定律(law of genetic equilibrium)dh.hardyw.weinbergmedical genetics department, whudr. luo daji 遗传平衡定律遗传平衡定律(law of genetic equilibrium)一定条件下一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就代传递中保持不变。如果一个群

5、体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。是一个遗传平衡的群体。1. 群体很大群体很大2. 随机婚配随机婚配3. 没有突变没有突变4. 没有选择没有选择5. 没有大规模迁移没有大规模迁移medical genetics department, whudr. luo daji 一个一个100万人口的城市，有一对等位基因万人口的城市，有一对等位基因a和和a，aa有有60万人，万人，aa有有20万人，万人，aa有有20万人，基因型万人，基因型aa、aa和和aa的频率分别为的频率分别为0.6、0.2和和0.2。基因基因 a a 的频率的频率 p p d d 1/21/2h h 0.6 0.6 0.2/

6、2 0.2/2 0.70.7 精精 子子 a ( 0.7000 ) a ( 0.3000 ) 卵卵 a ( 0.7000 ) aa (0.4900) aa (0.2100) 子子 a ( 0.3000 ) aa (0.2100) aa (0.0900) 基因基因 a a 的频率的频率 q q r r 1/21/2h h 0.2 0.2 0.2/2 0.2/2 0.30.3medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 一个一个100万人口的城市，有一对等位基因万人

7、口的城市，有一对等位基因a和和a，aa有有60万人，万人，aa有有20万人，万人，aa有有20万人，基因型万人，基因型aa、aa和和aa的频率分别为的频率分别为0.6、0.2和和0.2。基因基因 a a 的频率的频率 p p d d 1/21/2h h 0.6 0.6 0.2/2 0.2/2 0.70.7基因基因 a a 的频率的频率 q q r r 1/21/2h h 0.2 0.2 0.2/2 0.2/2 0.30.3 精精 子子 a ( 0.7000 ) a ( 0.3000 ) 卵卵 a ( 0.7000 ) aa (0.4900) aa (0.2100) 子子 a ( 0.3000

8、) aa (0.2100) aa (0.0900) medical genetics department, whudr. luo daji ptc尝味能力尝味能力(4080人人)tttt：11801180人人tttt：20532053人人tttt： 847847人人tttt的频率：的频率：d d 1180/40801180/40800.28920.2892tttt的频率：的频率：h h 2053/40802053/40800.50320.5032tttt的频率：的频率：r r 847/4080847/40800.20760.2076t t的频率：的频率：p p 0.28920.28920.5

9、032/20.5032/20.54080.5408t t的频率：的频率：q q 0.20760.20760.5032/20.5032/20.45920.4592 tt tt tt 总计总计 实际值实际值(o) 1180 2053 847 4080 理论值理论值(e) 1193.25 2026.42 860.33 4080 (oe)2/e 0.1471 0.3486 0.2065 0.7022 medical genetics department, whudr. luo daji 隐性表型频率隐性表型频率(发病率发病率)隐性致病基因型频率隐性致病基因型频率隐性致病基因频率隐性致病基因频率q q

10、2 隐性表型频率隐性表型频率 发病率发病率 显性正常基因频率显性正常基因频率p 1 q 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病(ar)2pqq22qq22qmedical genetics department, whudr. luo daji 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病(ad)隐性正常基因频率隐性正常基因频率q q2 显性致病基因频率显性致病基因频率p 1 q 正常人的频率正常人的频率d d h h p p2 2 2 2pqpq h h 2 2pqpq 2 2p p p p 1/21/2h hmedical genetics department, whudr. luo daji x

11、连锁基因连锁基因性性 别别基因型基因型基因型频率基因型频率女女 性性xaxap2xaxa2pqxaxaq2男男 性性xaypxayq1. 男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率2. 女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方3. xd中，男女发病比例为中，男女发病比例为 p / (p2 2pq) 1/24. xr中，男女发病比例为中，男女发病比例为 q / q2 1/qmedical genetics department, whudr. luo daji abo血型血型受受ia、ib、i 三个复等位基因控

12、制，其基三个复等位基因控制，其基因频率分别为：因频率分别为：p、q、rp q r 1( p q r ) 2 p2 2 pq q2 2 pr r2 2 qr 1复等位基因的遗传平衡和基因频率复等位基因的遗传平衡和基因频率medical genetics department, whudr. luo daji 2pqr 2q22qrp22pr基因型频率基因型频率iaibiiibib ibiiaia iai基因型基因型ab型型(ab)o型型(o)b型型(b)a型型(a)血血 型型medical genetics department, whudr. luo daji v突变突变v选择选择v随机遗传漂

13、变随机遗传漂变v隔离隔离v迁移迁移v近亲婚配近亲婚配第二节 影响群体遗传平衡的因素medical genetics department, whudr. luo daji 突变率突变率(mutation rate) ：每个基因都有一定的突变率，用每：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每百万个基因中有一世代中每百万个基因中有 n 个基因发生突变，即个基因发生突变，即 n106/基因基因/代代。一对等位基因一对等位基因 a 和和 a，基因基因 a a 的频率为的频率为 p p ，突变为，突变为 a a 的突变率为的突变率为 u u 在一个遗传平衡的群体中，基因突变致在一个遗传平衡的群体中，基因

14、突变致 p p 频率的变化为频率的变化为 q qv v基因基因 a a 的频率为的频率为 q q ，突变为，突变为 a a 的突变率为的突变率为 v v 基因突变致基因突变致 q q 频率的变化为频率的变化为 p pu uq qv v p pu up vu vqv (1q)uq uu vv突变突变medical genetics department, whudr. luo daji 选择选择 (selection)：指由于基因型的差别而导致生存能：指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。常用力和生育能力的差别。常用适合度适合度和和选择系数选择系数来来表示。表示。适合度适合度 (fi

15、tness)：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。一般用将他的基因传给后代的能力。一般用相对生育率相对生育率(relative fertility)来衡量。来衡量。选择系数选择系数 (selection coefficient，s)：选择的作用常用选择系数来表示。：选择的作用常用选择系数来表示。s 代表在选择作用下，降低的适合度，代表在选择作用下，降低的适合度，s 1 f。v选择选择medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics depar

16、tment, whudr. luo daji 选择选择和和突变突变对群体遗传结构的作用方向正好相反对群体遗传结构的作用方向正好相反在一个遗传平衡的群体中，在一个遗传平衡的群体中，选择压力选择压力和和突变压力突变压力基本上维基本上维持着平衡。持着平衡。选择压力选择压力 (selection pressure)突变压力突变压力 (mutation pressure)medical genetics department, whudr. luo daji 随机遗传漂变随机遗传漂变(random genetic drift)：在一个：在一个小小的群体中，由于所生育的群体中，由于所生育的的子女数目少子女

17、数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。机波动的现象。v随机遗传漂变随机遗传漂变孤岛模型孤岛模型：假设有一对等位基因：假设有一对等位基因a和和a，频率各为，频率各为0.5aa aa aa aaaa aaaaaamedical genetics department, whudr. luo daji 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 1501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世世 代代 数数25人人基因基因 a 的频率的频率2500人人250人人medical

18、genetics department, whudr. luo daji 由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔隔离离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。建立者效应建立者效应(founder effect)：在一些隔离群体中，基因频率：在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果。体近亲繁殖的结果。小的

19、隔离群体的遗传结构不断变化，小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变随机遗传漂变可可能起了重要的作用。能起了重要的作用。v隔离隔离medical genetics department, whudr. luo daji 迁移迁移 (migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称称迁移压力迁移压力(migration pressure)。基因流基因流 (gene

20、flow) ：迁移压力的增强可使某些基因从一个：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流。群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流。v迁移迁移medical genetics department, whudr. luo daji 近亲近亲是指在是指在 34 代以内有共同祖先的个体间的关系，代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间的婚配称为他们之间的婚配称为近亲婚配近亲婚配。v近亲婚配近亲婚配一、一、近婚系数近婚系数亲缘系数亲缘系数：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。近婚系数近婚系数 (inbreeding

21、 coefficient，f)：近亲婚配使子女从婚配双方得：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。到祖先同一基因的概率。medical genetics department, whudr. luo daji 二、二、平均近婚系数平均近婚系数(average inbreeding coefficient，a)评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数(a)有重有重要的意义。要的意义。a mifinmi：某型近亲婚配数：某型近亲婚配数fi：某型近亲婚配的近婚系数：某型近亲婚配的近婚系数n：总婚配数：总婚配数若一个群体的平均近婚系数若一个群体的平均近

22、婚系数(a)超过超过0.01即为高值。即为高值。medical genetics department, whudr. luo daji 一、一、突变负荷突变负荷(mutation load)突变负荷突变负荷：指由于基因的致死突变或有害的基因突变产生而降低了适：指由于基因的致死突变或有害的基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。取决于突变率和突变基因合度，给群体带来的负荷。取决于突变率和突变基因的选择系数。的选择系数。ar的负荷的负荷u sq2实际上，每个基因座位的突变负荷实际上，每个基因座位的突变负荷(lm) sq2 u对一个个体的全部基因座位，对一个个体的全部基因座位， 其其 lm

23、umedical genetics department, whudr. luo daji 如果是显性致死基因突变，突变发生后，致死基因随突变个体的如果是显性致死基因突变，突变发生后，致死基因随突变个体的死亡而消失，不会增高群体的遗传负荷。死亡而消失，不会增高群体的遗传负荷。ad的负荷的负荷男性：与男性：与ad相似；相似；女性：与女性：与ar相似。相似。xd的负荷的负荷与与ad相似。相似。xr的负荷的负荷并非所有的遗传病都是致死的，所以它们在一定程度上都会导致并非所有的遗传病都是致死的，所以它们在一定程度上都会导致群体的群体的遗传负荷的增加遗传负荷的增加。medical genetics de

24、partment, whudr. luo daji 二、二、分离负荷分离负荷(segregation load)分离负荷分离负荷：指由于杂合子：指由于杂合子(aa)之间的婚配，在后代中由于分离而产生之间的婚配，在后代中由于分离而产生一部分适合度降低的纯合子一部分适合度降低的纯合子(aa)，因而导致群体适合度，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷的增高。的降低，造成遗传负荷的增高。medical genetics department, whudr. luo daji 三、三、近亲婚配对遗传负荷的影响近亲婚配对遗传负荷的影响估计近亲婚配后代群体中的遗传负荷时，应引入近婚系数估计近亲婚配后代群体

25、中的遗传负荷时，应引入近婚系数(f)l la(1 f) l1fl：总遗传负荷：总遗传负荷la：随机婚配群体的遗传负荷：随机婚配群体的遗传负荷l1：近亲婚配后代成为纯合子所产生的负荷：近亲婚配后代成为纯合子所产生的负荷medical genetics department, whudr. luo daji 四、四、环境污染对遗传负荷的影响环境污染对遗传负荷的影响1. 电离辐射电离辐射2. 化学诱变剂化学诱变剂 农业接触农业接触 除草剂、杀虫剂等除草剂、杀虫剂等 工业接触工业接触 苯、石棉、甲醛等苯、石棉、甲醛等 食品食品 亚硝酸盐等亚硝酸盐等 食品添加剂食品添加剂 糖精等糖精等 食品污染食品污染

26、 黄曲霉素黄曲霉素b1等等 药品药品 丝裂霉素丝裂霉素c、苯巴比妥等、苯巴比妥等 化妆品化妆品 2,4二氨基苯甲醚硫酸盐二氨基苯甲醚硫酸盐(染发剂染发剂) 吸烟吸烟 苯并芘苯并芘medical genetics department, whudr. luo daji 五、五、遗传负荷的估计遗传负荷的估计1. 已知各种已知各种ar的发病率约为的发病率约为1/10,0001/100,000，携带者频率为，携带者频率为1/501/500，mim已记录约已记录约1,500种种ar。每个人携带的有害基因数目大约为：每个人携带的有害基因数目大约为： 1/50 1,500 1/500 1,5003 30me

27、dical genetics department, whudr. luo daji 2. 根据人口调查根据人口调查有人在美国马萨诸塞州调查有人在美国马萨诸塞州调查ar发病率并计算携带者频率。发病率并计算携带者频率。在在14种常见种常见ar的携带者总频率为的携带者总频率为110 ；他们又假设有他们又假设有100种少见种少见ar，发病率为，发病率为1/1,000,000，携，携带者频率为带者频率为1/500，这，这100种病的携带者总频率为种病的携带者总频率为200 。然后计算全部然后计算全部ar的携带者总频率：的携带者总频率：(110 % 200 %)/114 1,500 4medical g

28、enetics department, whudr. luo daji 3. 根据一级亲属间婚配所生子女的发病情况来估计根据一级亲属间婚配所生子女的发病情况来估计国国 家家 一一级级亲亲属属婚婚配配 所所生生子子女女数数 严严重重缺缺陷陷 严严重重智智力力低低下下 美美 国国 18 6 英英 国国 13 8 捷捷 克克 161(存存活活 138) 60 40 加加拿拿大大 21 9 总总 计计 190 83 40 一级亲属一级亲属(同胞同胞)婚配所生子女中婚配所生子女中ar发病情况发病情况发病率为：严重缺陷发病率为：严重缺陷 83/190 44 严重缺陷严重缺陷 严重智力低下严重智力低下 12

29、3/190 65 medical genetics department, whudr. luo daji 已知一个已知一个ar携带者和一级亲属婚配，后代发病机率为携带者和一级亲属婚配，后代发病机率为1 1/2 1/4 1/8ar患者和一级亲属婚配，后代不发病机率为患者和一级亲属婚配，后代不发病机率为7/8。一个人有几个有害基因，他和一级亲属婚配所生后代不发一个人有几个有害基因，他和一级亲属婚配所生后代不发病的占病的占 (7/8)n(7/8)4 0.586(7/8)5 0.513(7/8)8 0.344一级亲属间婚配所生子女中只有一级亲属间婚配所生子女中只有56 或或35 是无病的。是无病的。

30、3. 根据一级亲属间婚配所生子女的发病情况来估计根据一级亲属间婚配所生子女的发病情况来估计medical genetics department, whudr. luo daji r 实验室：基础医学院一号楼二楼左侧实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系，医学遗传学系r email：r 电话：电话edical genetics department, whudr. luo daji 兄妹婚配兄妹婚配(一级亲属一级亲属)sa1a2a3a4a1a1a2a2a3a3a4a4一级亲属的近婚系数一级亲属的近婚系数f为为 1/4medical genetics depar

31、tment, whudr. luo daji 舅甥女婚配舅甥女婚配(二级亲属二级亲属)a1a1a2a2a3a3a4a4sa1a2a3a4二级亲属的近婚系数二级亲属的近婚系数f为为 1/8medical genetics department, whudr. luo daji s半同胞婚配半同胞婚配a1a2a3a4a1a1a2a2a5a6半同胞的近婚系数半同胞的近婚系数f为为 1/8medical genetics department, whudr. luo daji 近亲婚配近亲婚配x 连锁的基因连锁的基因女性有两条女性有两条x染色体，可形成纯合子；染色体，可形成纯合子；男性只有一条男性只有

32、一条x染色体，是个半合子。染色体，是个半合子。所以，只需计算女性的近婚系数所以，只需计算女性的近婚系数f。由于交叉遗传：由于交叉遗传：男性的男性的x连锁基因一定传给女儿，传递概率为连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1男性的男性的x连锁基因不会传给儿子，传递概率为连锁基因不会传给儿子，传递概率为 0medical genetics department, whudr. luo daji 姨表兄妹婚配姨表兄妹婚配(三级亲属三级亲属)x1yx2x3x1x1x2x2x3x3s姨表兄妹的近婚系数姨表兄妹的近婚系数f为为 3/16medical genetics department, whudr. lu

33、o daji 舅表兄妹婚配舅表兄妹婚配(三级亲属三级亲属)sx1yx2x3x1x1x2x2x3x3舅表兄妹的近婚系数舅表兄妹的近婚系数f为为 1/8medical genetics department, whudr. luo daji 姑表兄妹婚配姑表兄妹婚配(三级亲属三级亲属)sx1yx2x3x1x1x2x2x3x3姑表兄妹的近婚系数姑表兄妹的近婚系数f为为 0medical genetics department, whudr. luo daji 堂表兄妹婚配堂表兄妹婚配(三级亲属三级亲属)sx1yx2x3x1x1x2x2x3x3堂表兄妹的近婚系数堂表兄妹的近婚系数f为为 0medica

34、l genetics department, whudr. luo daji 一、选择对一、选择对常染色体显性基因常染色体显性基因的作用的作用在一个遗传平衡的群体中，被选择淘汰的部分将由突变率在一个遗传平衡的群体中，被选择淘汰的部分将由突变率 v 来补偿，来补偿，在一个遗传平衡的群体中，一种罕见的有害显性基因的频率在一个遗传平衡的群体中，一种罕见的有害显性基因的频率为为 p ，其选择系数为，其选择系数为s。p d d1/21/2h h 每一代中因选择被淘汰的基因每一代中因选择被淘汰的基因 d d p s(d d1/21/2h h ) sp 1/2sh h即即 v sp 1/2sh hmedic

35、al genetics department, whudr. luo daji 一般来说，一般来说，ad的危害越严重，受到的选择也越显著，的危害越严重，受到的选择也越显著，大多数病例将来源于新生突变。大多数病例将来源于新生突变。有一些有一些ad，如，如huntington舞蹈症为延迟显性，一般舞蹈症为延迟显性，一般在生育后才发病而面临选择，这种病大部分有上代传递而在生育后才发病而面临选择，这种病大部分有上代传递而来，很少有突变病例。来，很少有突变病例。medical genetics department, whudr. luo daji 二、选择对二、选择对常染色体隐性基因常染色体隐性基因的作用的作用