PKPD与抗生素的合理使用PPT课件

1、 一、抗生素药动学一、抗生素药动学/药效学参数药效学参数 二、抗生素二、抗生素PK/PD分类分类 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素三、三、 抗生素抗生素PK/PD理论的临床应用理论的临床应用目录目录第1页/共27页 Absorption 吸收 Distribution 分布 Metabolism 代谢 Excretion 排泄 药动学药动学/ /药效学参数药效学参数第2页/共27页最小抑菌浓度最小抑菌浓度（minimum inhibitory minimum inhibitory concentration,concentration,MICMIC）是指引起细

2、菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。抗生素后效应抗生素后效应（ PostantibioticPostantibiotic effect,effect,PAEPAE ）指细菌与）指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MICMIC或清除后，或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。药时曲线下药时曲线下面积面积（Area under Area under curve,curve,AUCAUC）坐标轴与药坐标轴与药-时时曲线围成的曲线围成的面积，反映药物的吸收程度面积，反映药物

3、的吸收程度. 抗生素药动学抗生素药动学/ /药效学参数释义药效学参数释义第3页/共27页1. 时间依赖性时间依赖性(Time-dependent):(Time-dependent):杀菌率在低倍杀菌率在低倍MICMIC时即时即已饱和已饱和( (通常通常4 45 5* *MIC)MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为增加，主要参数为TMICTMIC（% %），），如如-内酰胺类，内酰胺类，大环内酯大环内酯类类( (阿奇霉素除外阿奇霉素除外) )、克林霉素等。、克林霉素等。 抗生素的抗生素的PK-PD分类分类2. 浓度依赖性浓度依赖性(Concen

4、tration-dependent)(Concentration-dependent): 抗生素后效抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为AUC0-24h/MIC 或或Cmax/MIC, ,如如喹诺酮类、喹诺酮类、氨基甙类、氨基甙类、 万古霉素、甲硝唑类万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等和阿奇霉素等第4页/共27页 血 药 浓 度 mg/ml0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC（药时曲线下面积）（药时曲线下面积）/MICMIC（最低抑菌浓度）（最低抑菌浓度） TMIC PAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）时间（时间（h） 抗生素药

5、动学抗生素药动学/ /药效学参数药效学参数第5页/共27页 抗生素的抗生素的PK-PD分类分类抗菌药分类抗菌药分类PK/PK 参数参数药物药物时间依赖型TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B，链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素第6页/共27页 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 多无PAEPAE，浓度降至MICMICTMIC是与临床疗效相关的主要参数，至少是给药间隙的4050%4050%或606070%70%，

6、最好是85%85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药。第7页/共27页 一、头孢曲松例外，半衰期较长8.58.5小时，故12-2412-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 二、 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取2-32-3次/ /日的给药方案第8页/共27页氟喹诺酮类的PDPD特性与给药方案浓度依赖性抗生素，PAEPAE较长。PK/PDPK/PD评价参数为AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 、CmaxCmax/MIC/MIC AUCAUC0-240-24/MIC/MIC

7、期望值必须100-125,100-125, CmaxCmax/MIC/MIC一般要求88毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。第9页/共27页大环内酯类的PDPD特性与给药方案 基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，TMICTMIC% %期望值为40-50%,40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PDPD模型为AUC24/MICAUC24/MIC，期望值应大于3030，只需一次/ /日给药。第10页/共

8、27页氨基糖苷类的PDPD特性与给药方案浓度- -依赖性的抗生素，浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE,PAE,也具有浓度依赖性PK/PDPK/PD评价参数为Cmax/MICCmax/MIC, , 对常见细菌的期望值应在8-108-10以上。建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管CmaxCmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒第11页/共27页时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物TMICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/ /增加给药频率增加给药频率

9、p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药 抗生素抗生素PK/PD理论的临床应理论的临床应用用第12页/共27页时间依赖性抗生素一、增加给药剂量增加医疗成本费用效果比？-不是首推的方法010203040506070809001234567血血药药浓浓度度时间时间1.0g q6h0.5g q6hMIC第13页/共27页14美平0.5g q8h, iv 60min美平1g, q12h, iv 60min二、增加给药次数二、增加给药次数/缩短给药间隔缩短给药间隔第14页/共27页15美平美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细对不同细菌的菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志

10、2003年，第83卷第12期MIC (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属不动杆菌属(211)14.3h54%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%第15页/共27页16美平美平1g, q12h, iv 60min对不同细对不同细菌的菌的TimeMIC(%) MIC (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)24.3h3

11、5.9%不动杆菌属不动杆菌属(211)15.3h44.3%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期第16页/共27页17美平美平 1g, q12h VS 0.5g q8hMIC (mg/L)TimeMIC (%)0.5g q8hTimeMIC (%)1g q12h铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)241.5%35.9%不动杆菌属不动杆菌属(211)154%44.3%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.2579%60

12、.9%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.031100%85.8%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期第17页/共27页18美平500mg点滴30分钟或3小时的血药浓度 100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23

13、(8): 988-91. 三、延长点滴时间三、延长点滴时间第18页/共27页19美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC达到概率 %（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889

14、.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用第19页/共27页20获得美平%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美平对铜绿假单胞菌美平1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实际中临的差异意味着

15、实际中临床有效率的差异。床有效率的差异。第20页/共27页 浓度依赖的抗菌药浓度依赖的抗菌药: : AUC/MIC 125 或或Cmax/MIC 10-12.5 适当适当增加给药剂量增加给药剂量，可提高治疗效果。，可提高治疗效果。 PK/PD理论的临床应用二理论的临床应用二第21页/共27页MPC新概念 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念22第22页/共27页23Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration第23页/共27页10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC第24页/共27页一、时间依赖性抗生素：一、时间依赖性抗