提高肿瘤放射敏感性的方法

1、提高肿瘤放射敏感性的方法徐州医学院附属医院放疗科王建设放射敏感性n放射敏感性（放射敏感性（radiosensitivity）：）：又称辐射敏感性，用一定量的放射线照射，所引起的不同程度的放射效应，称为放射敏感性。肿瘤对射线的反应称为肿瘤的放射敏感性。不同的个体、不同来源的肿瘤放射敏感性不同，表现为在一定的剂量、时间和照射野内，各种肿瘤接受放射线的照射而产生程度不同的反 应 ， 如 肿 瘤 缩 小 的 程 度 和 速 度 。 放射敏感性与放射治愈性n放射治愈是指治愈的原发及区域内转移的肿瘤。n放射敏感性是指放射效应。按放射治疗肿瘤效应的不同分成放射敏感、中等敏感及放射抗拒的肿瘤。n放射敏感的肿瘤

2、放射敏感的肿瘤常是分化程度差、恶性度高的肿瘤，易转移，局部疗效好，但因远地转移，最终未能治愈。如小细胞肺癌等 放射抗拒的肿瘤放射抗拒的肿瘤经过放射治疗难以治愈。 中等敏感的肿瘤中等敏感的肿瘤由于它有一定敏感性且远处转移相对少，放射治疗疗效好，如子宫颈癌、头颈部鳞癌等。影响放射敏感性的因素 敏感性是一个十分复杂的问题，影响因素是多方面的，目前尚缺乏准确、快速、便宜的预测敏 感 性 的 方 法 。影响放射敏感性的因素n主要因素：1.肿瘤细胞的固有敏感性；2.是否乏氧细胞；3.乏氧克隆细胞所占的比例；4.肿瘤放射损伤的修复。 影响放射敏感性的因素n其它：1.组织来源2.分化程度3.大体类型4.瘤床5

3、.贫血6.局部合并感染7.生活指数等 如何提高 肿瘤的放射敏感性主要方法（一）放射源的选择（二）选择合适的剂量分割方式（三）放疗时间剂量和分次的修饰（四）药物增敏（五）热疗（六）利用氧效应（七）基因靶向治疗（一）放射源的选择 理想的剂量分布：放射线能在肿瘤深度达到高剂量，而在肿瘤前后的正常组织 剂 量 较 低 ， 旁 向 散 射 较 少 。nco线，低let x线合理设野n医用加速器电子线表浅部位的肿瘤n高let射线（质子、粒子、负介子和重离子）具有bragg峰的特点，更有利于保护周围正常组织。（二）选择合适的剂量分割方式n治疗比正常组织耐受量/肿瘤致死量n为提高疗效，可利用时间、剂量、分割关

4、系扩大治疗比，使肿瘤受到最大限度的破坏，正常组织得到很好的修复。分次照射杀灭肿瘤细胞、保护正常细胞n放射治疗计划制定主要依据瘤体大小、组织来源、分化程度。n肿瘤越大，越不敏感，治疗所需的剂量也越大，如：控制直径 2cm的鳞癌需用60gy/6w，26cm需用7075gy/7 7.5w，大于8cm则属于放射无法治愈者。n大肿瘤周围的卫星灶或亚临床灶血供良好，放射敏感性高，可以使用缩野技术（中心剂量高于外周），消灭肿瘤的同时尽可能保护周围正常组织。基本概念n肿瘤控制概率肿瘤控制概率（tumor control probability,tcp）是表达消灭所有肿瘤细胞的概率随剂量的变化。达到95的肿瘤控

5、制概率所需要的剂量，定义为肿瘤致死剂量tcd95。n正常组织并发症概率正常组织并发症概率（normal tissue complication pr-obablity，ntcp）是表达正常组织放射并发症的概率随剂量的变化。正常组织放射并发症是指经过照射后造成器官或组织的某种损伤。5年内产生5或50相应损伤的概率所需要的剂量，定义为正常组织的耐受剂量td5/5，td50/5。tcp和ntcp随剂量变化的形状呈“s”型曲线（三）放疗时间剂量和分次的修饰 常规分割（conventional fraction, cf）：每日2gy，每周5次的方案，目前认为该剂量分次是较好的模式。分次剂量修饰有关的生物

6、学因素1.晚反应组织受单次剂量影响大，对分次剂量较为敏感，故多分次且小剂量有利于晚反应正常组织。2.早反应组织有很大增殖能力，加速放疗能较好控制早反应肿瘤组织的增殖。3.肿瘤放疗后在群体化反应，多在放疗后2周左右。4.具有增殖能力的组织，放疗中会产生细胞周期的在分布。5.缺氧会影响肿瘤放疗疗效。6.在cf中，受照组织再氧合速度快于二次分割的时间间隔。7.在cf中，如出现停照情况，则会发生肿瘤组织细胞快速再群体化。8.晚反应组织受照后多以亚致死损伤修复以补充细胞丢失；而早反应组织则以再增殖来弥补细胞丢失。（四）药物增敏 细胞周期细胞周期 增殖细胞在两次有丝分裂之间所发生的一系列事件的总称，包括4

7、个时相 细胞周期时相示意图细胞周期时相示意图m期（有丝分裂或细胞分裂）g1期：表示有丝分裂结束和s期开始之间的时间。s期：是dna复制的时间。g2期：表示s期结束到下一次有丝分裂之间的时间。dna含量是g1期细胞的2倍。细胞周期中不同时相细胞放射敏感性的变化细胞周期中不同时相细胞放射敏感性的变化1.有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期的细胞是放射最敏感的细胞（m、g2期）；2.晚s期细胞通常具有较大的放射耐受性；3.若g1期相对较长，g1早期细胞表现相对辐射耐受，其后渐敏感，g1期末相对更敏感；4.g2期细胞通常较敏感，其敏感性与m期的细胞相似。 大部分哺乳动物细胞以死亡标准，细胞周期中最敏感的是大

8、部分哺乳动物细胞以死亡标准，细胞周期中最敏感的是m期；以分裂期；以分裂延迟为标准，延迟为标准，g2期敏感期敏感放射后的总效应是倾向于细胞群体的同步化，留下来的是处于相对放射耐受时相的细胞。化疗药物增敏的理论基础1、作用于不同的细胞周期时相作用于不同的细胞周期时相：g2/m期对放射线最敏感，s期则抗拒。阿糖胞苷、喜树碱类、羟基脲、健择等细胞周期特异性药物能杀伤s期细胞。2、细胞的同步化细胞的同步化：化疗药物具有细胞周期阻断作用，化疗选择性将细胞阻断于g2/m期。如紫杉醇。3、抑制放射损伤的修复：抑制放射损伤的修复：放射线对细胞的杀伤决定于dna损伤的量和细胞对损伤的修复能力。如阿霉素、氟尿嘧啶和

9、顺铂等可抑制细胞对放射损伤的修复。化疗药物增敏的理论基础4、选择性作用于乏氧细胞：选择性作用于乏氧细胞：肿瘤中存在乏氧细胞，乏氧细胞对放射线抗拒。一些化疗药物对乏氧细胞有选择性杀伤作用，如丝裂霉素。5、肿瘤细胞再氧合：肿瘤细胞再氧合：化疗使肿瘤缩小，改善了局部血液循环，从而提高肿瘤细胞氧代谢，增加肿瘤细胞再氧合，进而放射敏感性增加。（五）热疗n肿瘤热疗学是一门利用热的生物效应治疗肿瘤的学科。简言之，就是通过各种加热技术和方法，使肿瘤病人体内的肿瘤病灶温度升高到一定程度，借以杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。n1985年热疗被美国fda认证为继手术、放射治疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段。热

10、疗联合放射治疗的生物学基础1、肿瘤细胞的热敏性高于正常组织，而且正常组织和肿瘤组织在血管结构及微循环上存在一定差别，加热后肿瘤温度高于周围正常组织。2、放疗与热疗联合，不仅表现为两者对肿瘤细胞的杀伤作用，更主要表现在热疗增加放疗的敏感性。 杀灭癌细胞的最低作用温度4243，杀灭癌细胞不仅与温度高低有关，也与加热持续时间有关：温度越高所需时间就越短。一般以43温度下作用1小时能杀灭癌细胞。热疗增加了肿瘤周围及内部的血流量、肿瘤氧分压增高，从而改善乏氧状态，增加了放疗敏感性。3、热疗能杀灭s期细胞，实验证明，热疗能使s期细胞的放射敏感性提高3倍。热疗联合放射治疗的生物学基础4、热疗能抑制肿瘤细胞对

11、放射线的亚致死损伤修复能力，主要是抑制dna单链断裂的修复。5、肿瘤周边血供好，热疗对肿瘤周边细胞的杀伤作用远不及对肿瘤中央的杀伤作用，其治疗失败原因为肿瘤周边性复发；而放疗局部失败原因为肿瘤中央的局部复发。 综合以上因素，合理应用热疗和放射治疗，可以克服二者的缺陷，起到优势互补、协同增敏的作用。热疗中需要了解的几个问题1 1.热疗的分类热疗的分类： （1）局部热疗 （2）区域热疗 （3 3）全身热疗2 2.热疗的温度：热疗的温度： （1）常规高温热疗：4145 （2）固化热疗： 50100 （3）气化热疗：200 （4）亚高温热疗：39.541.5 热疗中需要了解的几个问题3.3.热疗的次数

12、热疗的次数 目前多主张：多次热疗，每周次数最多为2次，且两次时间间隔超过4872h。也可1次/1周，与放疗同步。4.4.热疗与放射治疗的顺序热疗与放射治疗的顺序 临床常用模式：先放疗后热疗，两者间隔尽量控制在40分钟以内，最迟不超过1h为好。5.5.联合热疗时放疗总剂量是否需要降低？联合热疗时放疗总剂量是否需要降低？ rtog89-08随机性研究证实，深部肿瘤热疗放疗的疗效与总剂量的高低显著相关。因此，为最大可能提高放疗局控率，放疗总剂量无需降低，仍采用标准的根治剂量，治疗并发症未有明显增加。（六）利用氧效应首先复习以往所学1.1.氧效应氧效应（oxygen effect）：）： 受照射的生物

13、系统或分子的放射效应随介质中氧浓度的增加而增加的现象。2.2.氧增强比氧增强比（oxygen enhancement ratio,oer）： 是指缺氧条件下，引起一定效应所需放射剂量与有氧条件下引起同样效应所需放射剂量的比值，常用以衡量氧效应的大小。n低let常规射线放疗，其oer约2.53.0。n该类射线完全杀灭乏氧细胞所需剂量要比同类富氧细胞要高出2.53.0倍。 解决方案 提高组织中氧含量或改善治疗乏氧细胞的技术手段主要方法1.分割照射：分批杀灭肿瘤，肿瘤体积缩小，改善乏氧环境。2.纯氧或与co2的混合气体吸入，配合毛细血管扩张药物可提高肿瘤放疗敏感性。3.高压氧舱：3个大气压左右的高压

14、氧进行治疗，提高血中的氧分压。4.乏氧细胞增敏剂，如一些亲电子化合物甘氨双唑钠等。5.低氧放疗：临床上给予患者吸入810含氧量的气体，旨在提高正常组织的放射耐受量，而肿瘤组织含氧量相对固定。6.纠正贫血：改善贫血，既增加了转铁蛋白的含量，也提高了亚致死损伤修复能力，从而有效的杀伤乏氧细胞。7.高let射线，快中子、负介子、重离子等，其oer小，rbe大。例如：630mev快中子的oer为1.21.6，较低let射线小。此外，高let射线的剂量分布优势、所致亚致死损伤难以修复等特点也有利于提高疗效。（七）基因靶向治疗n是放疗增敏的新途径n目前在临床应用的有：抑癌基因p53（注射用人p53腺病毒注

15、射液，今又生）课后练习1. 与放射敏感性无关的主要因素是：与放射敏感性无关的主要因素是： a 肿瘤细胞的固有敏感性 b 是否乏氧细胞 c 肿瘤的转移 d 乏氧克隆细胞所占的比例 e 肿瘤放射损伤的修复 2. 放疗敏感性说法正确的是：放疗敏感性说法正确的是： a 放疗敏感性仅受组织来源的影响 b 放疗敏感性仅与贫血关系重要 c 感染导致放疗中断，影响敏感性极为重要 d “ 慧星 ” 技术分析是准确的检测方法 e 多种因素影响放疗敏感性 3. 放射敏感性与放射治愈性的关系是：放射敏感性与放射治愈性的关系是： a 两者没有一定的相关性 b 放射敏感性高，放射治愈性就高 c 放射敏感性高，放射治愈性就低 d 放射抗拒，放射治愈性高 e 放射敏感性中等，放射治愈性低 4. 行多次热疗时，两次治疗间隔时间应行多次热疗时，两次治疗间隔时间应不低于不低于 a. 1224小时 b. 2336小时 c. 4872小时 d. 8496小时 e. 100小时5. 对热疗敏感的细胞周期时相是 a. g0期 b. g1期 c. s