青蒿素的发现

1、12目录目录青蒿素简介青蒿素简介研发背景研发背景研发历程研发历程屠呦呦介绍屠呦呦介绍青蒿素发现的启示青蒿素发现的启示3。“呦呦鹿鸣，食野之苹。呦呦鹿鸣，食野之苹。呦呦鹿鸣，食野之蒿。呦呦鹿鸣，食野之蒿。呦呦鹿呦呦鹿鸣，食野之芩。鸣，食野之芩。” 诗经诗经小雅小雅 青蒿，今处处有之。春生苗叶，至夏高三五尺，秋后开青蒿，今处处有之。春生苗叶，至夏高三五尺，秋后开细淡黄花，花下便结子，如粟米大，八九月间采子，阴干。细淡黄花，花下便结子，如粟米大，八九月间采子，阴干。根根 茎茎 子子 叶并入药用，干者炙作饮香尤佳。叶并入药用，干者炙作饮香尤佳。本草图经本草图经东晋名医葛洪肘后备急方中称，有东晋名医葛洪

2、肘后备急方中称，有“青蒿一握，水一升渍，青蒿一握，水一升渍，绞取汁服绞取汁服”可治可治“久疟久疟”。4 青蒿为菊科植物黄花蒿黄花蒿（Artemisia annua L.)的干燥地上部分。其中含有丰富的倍半萜内酯、挥发油、黄铜及香豆素类物质。具有清热解暑，除蒸，解虐等功效，现代医学研究表明，青蒿具有抗疟原虫、抗血吸虫、降低冠脉血流量、免疫抑制等作用。青蒿简介青蒿简介5青蒿素青蒿素分子式：C15H22O5分子量：282.33理化性质理化性质 ：无色针状晶体，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。 熔点：156-157过氧桥的倍半萜内酯

3、类化合物6屠呦呦屠呦呦7人物简介人物简介屠呦呦，女，1930年12月30日生，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿青蒿素和双氢青蒿素素。2011年9月，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖拉斯克奖。8个人履历个人履历1930年12月30日，生于浙江省宁波市；1948年，进入宁波效实中学学习；1950年，进入宁波中学就读高三；1951年，考入北京大学医学院药学系；1955年，毕业于北京医学院（后改名为北京医科大学，现为北京大学医学部）药学系

4、；1955年，分配在卫生部中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所工作至今；1959-1962年，参加卫生部全国第三期西医离职学习中医班；1979年，任中国中医科学院中药研究所副研究员；1985年，任中国中医科学院中药研究所研究员。9个人荣誉个人荣誉1958年，被评为卫生部社会主义建设积极分子；1978年，青蒿素抗疟研究课题获全国科学大会“国家重大科技成果奖”；1979年，青蒿素研究成果获国家科委授予的国家发明奖二等奖；1984年，青蒿素的研制成功被中华医学会等评为“建国35年以来20项重大医药科技成果”之一；1987年，被世界文化理事会授予阿尔伯特阿尔伯特爱因斯坦世界科学奖状爱因斯坦世界科学

5、奖状；1992年，双氢青蒿素被国家科委等评为“全国十大科技成就奖”；1997年，双氢青蒿素被卫生部评为“新中国十大卫生成就”；2009年，获第三届（2009年度）中国中医科学院唐氏中药发展奖；2011年9月，青蒿素研究成果获拉斯克临床医学奖拉斯克临床医学奖10疟疾疟疾疟疾是经按蚊叮咬蚊叮咬或输入带疟原虫者的血输入带疟原虫者的血液液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，分别是间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。1119世纪从南美洲金鸡纳金鸡纳树皮中得到的奎宁奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一

6、批新药如氯喹、伯喹氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。20世纪60年代出现抗药性疟原虫抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药 （如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面。12研究背景研究背景1疟疾是全球广泛关注的重要公共卫生公共卫生问题之一。据有关资料表明: 在第一次世界大战期间，殖民非洲、亚洲等地的部队发生疟疾大流行，尤其是在东非的英军，感染疟疾丧生者达 10 万以上。第二次世界大战期间，尤其是在 1944 年，日军出兵缅甸边境，在因帕尔战役尚未全面展开时，10 万军队就有 6 万余人患疟疾。13研究背景研究背景2疟疾在中华人民共和国成立初期也十分严重，据不完全统计，1950

7、 年代初全国有疟疾流行的县市达县市达1829 个个，约占当时县市数的 70% 80% ; 而据云南、贵州、广东、广西、江西、湖南、四川、河南等省疫情不完全统计，1955 年疟疾的发病人数占 19 种传染病患者总数的 60%左右。14研究背景研究背景31960 年代初期，世界不少地区已经出现恶性疟原虫对氯喹产生抗药性抗药性的问题。随着越南战争逐步升级，抗氯喹恶性疟的不断扩散严重威胁着越南军民的健康。越北军区卫生代表阮国璋介绍: 疟疾为参战部队的主要传染病，当时南越部队及美军第一师南越部队及美军第一师发病率高达发病率高达 100%。1964 年，在毛泽东主席会见越南党政负责人谈话时说: “解决你们

8、的问题，也是解决我们的问题。”后应越南领导人的要求，毛泽东主席和周恩来总理指示“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题，作为一项紧急援外、战备重要任务立项作为一项紧急援外、战备重要任务立项”。15523计划计划1 研究任务首先是由军队军队负责的，但是，面对抗药性恶性疟的防治问题，尤其是更长效的预防药，高效、速效的治疗药，仅凭军队的力量难以解决，因此由总后勤部出面，国家科委共同组织军队内外有关单位开展大协作，以期尽快拿出成果，供前方部队使用。1967 年 5 月 23 日在北京召开了有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国协作会议全

9、国协作会议，讨论、修订并确定了由军科院草拟好的三年研究规划三年研究规划。由于这是一项涉及越南战争的紧急军工项目，为了保密起见保密起见，遂以开会日期为代号，简称为“523 任务”。16523计划计划2 研究任务首先是由军队负责的，但是，面对抗药性恶性疟的防治问题，尤其是更长效的预防药，高效、速效的治疗药，仅凭军队的力量难以解决，因此由总后勤部出面，国家科委共同组织军队内外有关单位开展大协作，以期尽快拿出成果，供前方部队使用。1967 年 5 月 23 日在北京召开了有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国协作会议，讨论、修订并确定了由军科院草拟好的三年研究规划三年

10、研究规划。由于这是一项涉及越南战争的紧急军工项目，为了保密起见保密起见，遂以开会日期为代号，简称为“523 任务”。17523计划计划3( 1) 疟疾防治新药的化学合成和筛选; ( 2) 中医中药、针灸防治疟疾的研究; ( 3) 驱避剂的研究;( 4) 疟疾防治药物的制定和包装的研究; ( 5) 疟疾防治药物现场效果研究181969.11969.8-91970197119721978前期准备对青蒿的研究前期探索青蒿素的发现青蒿素发现历程临床试验后续研究197219前期准备前期准备 1969年1月21日“523”办公室领导到中药所任命屠呦呦教授为课题组组长，负责全面工作。随后，屠教授首先从系统收

11、集整理历代医藉、本草入手，请教老中医，用三个月的实际在汇集了包括植物、动物、矿物植物、动物、矿物等内服、外用方药2000余种，并整理出以640余个方药为主的抗疟单验方集抗疟单验方集，并于1969年4月油印成册，以解决各地无药入手的局面。20前期探索前期探索 1969年8、9月，中药所研究人员到海南，对“52 号药物”（胡椒胡椒）进行临床验证并预期找到其中的有效部位。对其制成原生药片剂原生药片剂( 52-0) 进行了 10 例恶性疟的治疗并收到了 8 例有例有效效的临床结果。对其采取酒溶性物酒溶性物进临床验证，有效率达有效率达 84% 。之后对酒溶性物酒溶性物分离“52-3-1”( 含辛辣物含辛

12、辣物的药用部位) 和“52-3-2”( 不含辛辣物不含辛辣物的药用部位) ，发现都只能控制症状只能控制症状，并不能不能使原虫转阴使原虫转阴等。后因效果不好而终止研究。21青蒿研究青蒿研究 1970 年，继续从传统中药传统中药中寻找抗疟药。余亚纲余亚纲参考疟疟疾专辑疾专辑，筛选了近百个药方后，发现青蒿青蒿曾出现过对鼠疟原虫有 60%80%的抑制率的抑制率，但效果不太稳定效果不太稳定。用酯、醇、水酯、醇、水三种类型的溶剂提取，发现青蒿的醇提取物醇提取物有效，虽然效果不太效果不太稳定稳定，但多次复筛后，疟原虫抑制率能达到 80% 甚至更高甚至更高。此外，雄黄雄黄最高时出现过对鼠疟原虫鼠疟原虫达近90

13、% 的抑制率。屠呦呦在对胡椒胡椒提取物进行 100 多个样品筛选后发现其对疟原虫的抑抑杀作用不理想杀作用不理想，考虑选择新的药物。因为青蒿青蒿曾出现过68% 的抑制率，进行复筛复筛，结果不好，只有40%甚至甚至12%的抑制率，放弃了青蒿。22青蒿素的发现青蒿素的发现1971年7月份以后，中药所进行了多次筛选，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效水煎剂无效，95%乙醇乙醇提取物的效价为30%40%，后来，屠呦呦从东晋葛洪肘后备急方肘后备急方看到“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之之”截疟截疟并得到启发，虑到有效成分可能在亲脂部分亲脂部分，改用乙醚乙醚提取，使

14、动物效价显著提高显著提高，由30%40%提高到95%以上以上。此后使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物含有乙醚提取的物质，但是杂质多了杂质多了2/3，影响了有效成分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。1971 年 10 月 4 日分离获得编号 191 号的青蒿中性提取物中性提取物样品，显示对鼠疟原虫100% 抑制率抑制率。在1971年12月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。23临床试验临床试验 为确保用药安全，屠呦呦教授亲自试服亲自试服，并于1972年8-10 月，偕同有关医务人员携药赴海南昌江地区试用，取得30例青蒿抗

15、疟的成功。1973年，再次试用青蒿素单体青蒿素单体，肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹疗效胜于优选抗疟药氯喹。进一步扩大临床验证，至1978年，共治疗2099例（其中包括间日疟1511例，恶性疟588例），全部获得临床痊愈临床痊愈，使青蒿素真正成为一种令人瞩目的新结构类型抗疟新药。24后续研究后续研究 1975年青蒿素注射剂在临床试验中取得了良好的效果。1976年周维善等经研究证明青蒿素为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯。1978年上海药物研究所成功地对青蒿素的化学结构进行了改造，得到了疗效比青蒿素高许多倍的蒿甲醚1984年，科学家们终于实现了青蒿素的人工合成。1985年，青蒿素注射剂注射剂在临床

16、实验中取得了良好的效果。1986年青蒿素获得一类新药证书，并获得 “国家发明奖”。1992年7月，双氢青篙素双氢青篙素再次获得国家一类新药证书，其抗疟疗效高于青篙素10倍，并获得国家科委评选的1992年度 “全国十大科技成就奖”。25后续研究后续研究有机合成化学有机合成化学l上海有机所由青蒿酸青蒿酸合成到了青蒿素l1982年初Hoffmann-La Roche由异胡薄荷醇异胡薄荷醇合成得到青蒿素药物化学药物化学1、氢化得到脱去过氧基团的氢化青蒿素2、钠硼氢还原得到的是内酯还原但过氧基团保留的青蒿素3、蒿甲醚4、还原青蒿素得到琥珀酸单酯5、甾体-青蒿素、1,2,4,5-四氧杂环辛烷类化合物化学生

17、物学化学生物学 上海有机所认为青蒿素是在一个富铁富铁的环境下发挥作用，经过一系列研究，提出了碳自由基是青蒿素类化合物抗疟作用活性物种碳自由基是青蒿素类化合物抗疟作用活性物种的假设，随后的研究发现碳自由基的生成能切断切断DNA，Krishna发现,青蒿素自由基进攻半胱氨酸残基进攻半胱氨酸残基作用于疟原虫的蛋白质，蛋白质，引起疟原虫的死亡26 27青蒿素的化学合成青蒿素的化学合成28青蒿素的半合成青蒿素的半合成29青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成30青蒿素的制剂青蒿素的制剂药品名药品名称称研发单位研发单位上市时间上市时间/ /国国家家上市剂型上市剂型青蒿素青蒿素中国中医科学院中中国中医科学院中药研究所药研究所1986 1986 年中国年中国片剂片剂/ /栓剂栓剂 双氢青双氢青蒿素蒿素中国中医科学院中中国中医科学院中药研究所药研究所1992 1992 年中国年中国片剂片剂/ /栓剂栓剂 蒿甲醚蒿甲醚