包合物和固体分散体

1、 固体分散体、包合物和微型胶囊学习目标学习目标知识目标知识目标l 能描述包合物、固体分散体和微型胶囊的优缺点及在药物制 剂中的应用能力目标能力目标 l 掌握包合物、固体分散体的概念和特点l 理解包合物和固体分散体在药剂中的常用材料、制法和应用l 理解微囊的特点、常用材料、制法和应用l 了解固体分散体的速释与缓释原理第一节 包合物第二节 固体分散体第三节 微型胶囊固体分散体、包合物和微型胶囊第一节第一节 包合物包合物n 包合物的形成n 包合物的制备n 环糊精包合物在药剂上的应用 包合物（包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分子）被包嵌包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内

2、形成的复合物。 环糊精环糊精( (CD) )系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。 环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式n 包合物的形成由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物-CD-CD-CD 环糊精包封药物结构示意图 n 包合物的制备u 饱和水溶液法饱和水溶液法 即得CD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得-CD25倍量水混合研匀研磨洗净加药物 u 研磨法研磨法 n 包合物的制备u 冷冻干燥法冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好

3、，可制成粉针剂。 即得未饱和的CD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥u 溶液搅拌法溶液搅拌法 n 包合物的制备u 超声波法超声波法 即得CD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。 u 喷雾干燥法喷雾干燥法 n 环糊精包合物在药剂上的应用u 掩盖药物的不良掩盖药物的不良臭臭味和降低刺激性味和降低刺激性u 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 提高药物稳定性提高药物稳定性u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起减慢水溶性药物的释放

4、，调节释药速度，起 缓控释作用缓控释作用讨论下列药物制成讨论下列药物制成-环糊精包合物的作用：环糊精包合物的作用： 维维A酸酸-环糊精包合物环糊精包合物 萘普生与萘普生与-环糊精制成包合物环糊精制成包合物 硝酸异山梨醇酯与二甲基硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物环糊精包合物答案答案： 能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口 服给药常引起胃刺激，将萘普生与-环糊精 制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服 后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。 可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提 高病人的顺应性。第二节第二节 固体分散体固体分散体 固体分散体（固

5、体分散体（solid dispersion）通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的。n 固体分散体的载体材料n 常用制备方法n 固体分散体的载体材料u 水溶性载体材料水溶性载体材料 聚乙二醇类（PEG） 聚维酮类（PVP） 表面活性剂类 尿素 有机酸类 糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体n 固体分散体的载体材料u 水不溶性载体材料水不溶性载体材料 纤维素类 脂质类 聚丙烯酸树脂类u 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素醚酯类 聚丙烯酸树

6、脂类n 常用制备方法u 熔融法熔融法u 溶剂法溶剂法u 溶剂熔融法溶剂熔融法u 研磨法研磨法 u 溶剂喷雾干燥法溶剂喷雾干燥法 第二节第二节 固体分散体固体分散体n 常用制备方法u 熔融法熔融法 本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融n 常用制备方法药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥即得共溶u 溶剂法溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 n 常用制备方法u 溶剂熔融法溶剂熔融法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 药物溶液熔融载体熔融固化即得n 常用制备方法药物溶液熔融载体研磨即

7、得u 研磨法研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 n 常用制备方法药物溶液熔融载体共溶 即得喷雾或冷冻干燥u 溶剂喷雾干燥法溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 按释药特性按释药特性 速释型固体分散体缓（控）释型固体分散体肠溶型固体分散体按分散状态按分散状态低共熔混合物固体溶液玻璃溶液或玻璃混悬液共沉淀物n 固体分散体类型n 固体分散体验证热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法n 固体分散体速效与缓释原理速效原理 1、药物的分散状态 溶出速度分子状态无定形微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用缓释原理水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制

8、备固体分散体第三节第三节 微囊微囊 微型胶囊（简称微囊，微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物囊心物）包裹而成的直径直径l-5000m封闭的微小胶囊。 微囊化微囊化：把药物制成微囊的过程。 药物微囊化后的特点：药物微囊化后的特点： 增加药物的稳定性增加药物的稳定性 延长药物的作用时间延长药物的作用时间 防止药物在胃内破坏或对胃防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用的刺激作用 掩盖药物的不良臭味掩盖药物的不良臭味 防止药物的挥发损失防止药物的挥发损失 使某些液体药物固体化使某些液体药物固体化 减少复方制剂中的配伍禁忌减少

9、复方制剂中的配伍禁忌 n 微囊u 微囊的组成微囊的组成u 微囊的制备方法微囊的制备方法u 微囊的质量评价微囊的质量评价u 微囊的组成微囊的组成 囊心物：囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂) 囊材：囊材：用于包囊所需的材料 囊材应符合的特点囊材应符合的特点 囊材的分类：囊材的分类： 天然高分子囊材（明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白） 半合成高分子囊材（醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素） 合成高分子囊材（PLA、PLGA） 性质稳定；有适宜释药速度；无毒性质稳定；有适宜释药速度；无毒无刺激；与药物配伍，不影响药物无刺激；与药物配伍，不影响药物药理作用和含量测定；有一定强度药理作用和含

10、量测定；有一定强度和可塑性，包封率高；适宜的粘度、和可塑性，包封率高；适宜的粘度、渗透性和溶解性渗透性和溶解性u 微囊的制备方法微囊的制备方法 物理机械法物理机械法 化学法化学法 物理化学法物理化学法 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 锅包衣法锅包衣法 界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法 单凝聚法单凝聚法 概念 以一种高分子化学物为囊材囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。 凝聚作用原理 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲

11、水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化固化，形成稳定的微囊。 常用的囊材 固体或液体药物固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH调至调至pH89） 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法单凝聚法工艺流程工艺流程 复凝聚法复凝聚法制备制备

12、 复凝聚法是利用两种聚合物在不同不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。 阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。复凝聚法复凝聚法工艺流程工艺流程 维生素维生素A油油5%阿拉伯胶阿拉伯胶 4050 乳化乳化12 min 初乳初乳 （O/W）型）型5%明胶明胶搅拌搅拌乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使pH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊 3040 D.W. 750 ml沉降囊沉降囊第

13、二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚使已微囊化的膜层加厚复凝聚法复凝聚法工艺流程（续）工艺流程（续） 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调pH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂u 微囊的质量评价微囊的质量评价 微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定药物溶出速度测定 微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素 囊心物的大小囊心物的大小 囊材的用量囊材的用量 制备的方法制备的方法 制备温度制备温度 制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度 附加剂的浓度附加剂的浓度影响微囊释放速度的因素影响微囊释放速度的因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型pH值的影响值的影响溶出介质质子强度的影响溶出介质质子强度的影响n 微球 微球（微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的包裹或吸附药物而制成的球形球形或或类球形类球形的微粒。一般制成的微粒。一般制成混悬剂供注射或口