BP1611-R-1124-03-维生素K1文献调研报告

1、文件名维生素K1文献调研报告BP1611-R-1124-03-维生素 K1 文 献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码2 of 17BP1611-R-1124-03维生素K1文献调研报告目录1. 基本信息41.1 药物名称41.1.1 活性成分41.1.2 原料药41.2 适应症513剂型及规格51.4 用法用量51.5 物料来源错误!未定义书签。1.1 原研上市批准情况61.1.1 欧盟错误!未定义书签。1.1.2 JP错误!未定义书签。1.2 国内上市及注册受理情况81.2.1 上市批准情况81.2.2 注册受理情况81.3 注册分类93 .工艺综述104 .质量标准来源10

2、5 .分析方法H5.1 有关物质115.2 含量116 . API理化性质116.1 性状116.2 折光率错误!未定义书签。6.3 光学异构现象126.4 水溶性及pH依赖溶解度错误!未定义书签。6.5 水溶液及pH相关溶液稳定性126.6 pKa126.7 性质资料错误!未定义书签。6.8 杂质谱分析126.8.1 杂质谱系126.8.2 残留溶剂146.9 化学稳定性15文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码4 of 17文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-1124-03 页码5 of 17基本信息1.1 药物名称1.1.1 活性成分E生

3、素K1甲基3(371115四甲基2十六碳烯基14.蔡二酮的反式和顺式异构体的混合物hytomenadione;Vitainin KI； PhylloquinoneL-methyl-3-(2E)-39791145-tetramethylhexadec-2-en-l-ylnaphthoquin(4-80-0：31H46O21.1.2 原料药原料是混合物，维生素K1反式机构见活性成分，顺式是作为杂质。顺式维 生素K1见下：文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码6 Of 17中文名称：顺式维生素KI英文名称：C1S- Vitamin KI英文同义词：2-methyl-3

4、-(E)-3,7,1145-tetra methyl-hexadec-2-enyl)-l,4na phthoquinoneCAS 号：16033-41-3分子式：C31H4602分子量：450.70CH3CH36H31.2适应症CFDA批准说明书1：用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆屡、慢性腹泻等所致出 血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广 谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。13剂型及规格维生素K1注射液：5,10mg/lml维生素K1片：10,5mg1.4用法用量低凝血酶原血症:肌内或深部皮下注射，每次支），每日12次，24小时内总量不超过40mg（

5、4支）。预防新生儿出血：可于分娩前1224小时给母亲肌注或缓慢静注25mg。也可在新生儿出生后肌内或皮下注射0.5Ung, 8小时后可重复。本品用于重症患者静注时，给药速度不应超过img/分。文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码7 of 171.5物料来源品名Cas规格价格备注维生素K184-80-097.0%500元 /kg自制叶绿醇150-86-799%1500 元/kg上海众凯医药科技 有限公司维生素573-99500元上海众凯医药科技K420-6%/kg有限公司甲蔡醍58-27-599%350元 /kg上海众凯医药科技 有限公司甲蔡醒978994800

6、 元上海众凯医药科技环戊二 烯加成 物04-50-7%/kg有限公司2.上市情况2.1原研及其他上市批准情况2.1.1 FDANameMephytonAgency product number087954;010104Active substancePHYTONADIONEInternationalPhytomenadione文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码8 of 17non-proprietan' name(INN)or common nameTherapeutic areaVitamin ;Diet, Food, and NutritionA

7、natomical therapeutic chemical (ATC) codeB02BA01Approval Date1955-09-30;1983-07-25;1982.01-01StrengthTablets:5 mg/tablet;Inj ection: 2mg/ml, 1 Omg/mlMarketing-authorisatio n holderPd Rx Pharmaceuticals, Inc./Cardinal Health/Hospira, Inc/VALEANT PHARMACEUTICALS NORTH AMERICAMarketing CountriesUSA,Can

8、adia2.1.2 欧盟Drug Name(s)PhytomenadioneMarketing authorisation numberPL 00031/0254Active Ingredient(s)PhytomenadioneCompanyRoche Products LimitedOriginal Approval or Tentative Approval DateApril 8,2008Approval DateSep 27,2016文件名维生素K1文献调研报告Drug NameActiveIngredientsStrengthDosageForm/RouteMarketingSta

9、tusRLDTECodeMephytonPhytonadione5mgtabletsPrescriptionYesNoneonOrangebook(FDA):2.2国内上市及注册受理情况文件编号BP1611-R-U24-03页码9 of 17Products2.2.1 上市批准情况批准号 码药品名称批准日期企业名称药品规 格备注H3 302 066 2维生素Kl2015-08-28浙江诚意 药业股份 有限公司/H3 702033 4维生素KI2015-04-1 0山东广通 宝医药有 限公司/H3 2021565维生素Kl2016 -01-04成都倍特 药业有限 公司/H3 402398 5维生

10、素Kl2015-11-1 0安徽万和 制药有限 公司/文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码10 Of 17批准号 码药品名称批准日期企业名称药品规 格备注H3 2021516维生素K12013-07-02国营张家 港市制药r2.2.2注册受理情况（2013年后注册）受理号码药品名称注册 分类申请类 型承办日 期企业名称办理状 态状态开始 日CY HS1 5008 26维生 素 K1化药仿制201 5-1 1-02r 康注 （濯 有P苜卫 对药 仙） 艮公在审评2015- 10-29CY HS1 2003 08维生 素 K1化药仿制201 3-1 0-16紫药公

11、 海制限 上源有司在审评2013- 10-152.3注册分类目前的注册分类为化药4类。文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码11 Of 173.工艺调研3.1工艺路线1该路线：甲蔡醒环戊二烯加成物与脂肪醇漠代后缩合，然后解聚环戊二烯得到维生素K1。3.2工艺路线2该路线：维生素K3与叶绿醇反应，得到维生素Klo4 .质量标准来源质量标准分别为USP35、EP7.0和CP2015o项目USP35EP7.0CP2015文件编号BP1611-R-U24-03页码12 of 17性状黄色粘稠状液体，遇光易分解黄色至橙色澄清黏稠液体，遇光易分 解溶解性几乎不溶于水，微溶于

12、乙醇 (96%),可混溶于脂肪油。在三氯甲烷、乙限或植物油中易溶， 在乙醇中略溶，在水中不溶折光率1.523- 1.5261.5261.525- 1.528鉴别(1)化学鉴别化学鉴别(2)TLCHPLC(3)UVUVUV(4)IRIR检查甲蔡酸W0.2% (化学法)W0. 2% (TLC)CO. 2% (化学法)有关物质一单杂不得过0. 5% .顺式异构体W21.0%(HPLC)W21. 0% (HPLC)含量97 0%1030%(HPLC)970%103.0% (HPLC)97.0%103.0% (HPLC)5 .分析方法5.1 有关物质CP2015和EP7.0均有杂质说明，分别为顺式异构体

13、和甲蔡酿2个杂质。5.2 含量EP7.0、USP35 和 CP2015 报道均为 97.0-103.0% (HPLC), JP14 报道为 97.0%.102.0%06 . API理化性质6.1 性状黄色黏稠状液体。6.2 折光率1.523- 1.526文件编号BP1611-R-1124-03页码13 of 176.3 光学异构现象有手性。6.4 logP:8.486.5 水溶液及pH相关溶液稳定性 水：几乎不溶。光：光照下分解。6.6 pKa： -1.26.7 性质资料Predicted data is generated using the ACD/Labs Percepta Platfo

14、rm - PhysChem ModuleDensity：1.0±0.1 g/cm3Boiling Point:546.4+50.0 at 760mmHgVapour Pressure：0.0±1.5mmHg at25°CEnthalpy ofVaporization:82.6±3.0 kJ/molFlash Point:200.4+27.1 Index of Refraction：1.511Molar Refractivity:140.1±0.3 cm3#H bond acceptors:2#H bond donors:0#Freely Rot

15、ating Bonds:14#Rule of 5 Violations:16.8杂质谱分析6.8.1杂质谱系（工艺和降解杂质）ACD/LoqP:12.25ACD/LoqD (pH 5.5):9.53ACD/BCF (pH 5.5):000000.00ACD/KOC (pH 5.5):3622088.00ACD/LooD (pH 7.4):9 53ACD/BCF (pH 7.4):1000000.00ACD/KOC (pH 7.4):3622088.00Polar Surface Area:34 A2Polarizability：55.5±0.5 10-24cm3Surface Ten

16、sion：35.6±3.0 dyne/cmMolar Volume:467.8*3.0 cm3Predicted data is generated using the US Environmental Protection Agency's EPISuite序号名称CAS结构式来 源备注文件编号BP1611-R-1124-03页码14 0fl7序号名称CAS结构式来源备注1甲蔡 醒58-27-5a0工艺2甲蔡 酸环 戊二 烯加 成物978 04-50-7O ajo 0工艺3顺式 维生素K116033-4 1-3OiSy-.knrw工艺4环维素 23氧生K125486-55-9降解52-羟 基甲 蔡酿483-55-67D降解6羟维降解文件名维生素K1文献调研报告文件编号BP1611-R-U24-03页码15 of 17序号名称CAS结构式来源备注素K17维生 素K1 杂质502-69-21v13r p工艺8一 面维生素K1572-96-3工艺98 , Y -双氢 维生素K164236-23-