东亚糖尿病患者起始胰岛素的新证据— CLASSIFY研究介绍

1、 东亚糖尿病患者起始胰岛素的新证据 CLASSIFY研究介绍PP-HI-CN-0565 纲要 CLASSIFY 设计介绍 CLASSIFY 科学价值 CLASSIFY 结果及切点介绍 中国亚组 结果及切点介绍纲要 CLASSIFY 设计介绍 CLASSIFY 科学价值 CLASSIFY 结果介绍 中国亚组 结果介绍多国多中心随机对照开放标签的IV期临床研究Comparison between Low mixed Insulin and mid mixed insulin AS Starter Insulin For patients with tYpe 2 diabetes mellitus

2、(CLASSIFY Study)Multinational, randomized, open-label, active-comparator, parallel-arm, phase IV trialWatada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368参与国家与医学中心4个国家，38家医学中心（中日韩及土耳其)共随机化患者403名土耳其 29中国 156日本 172韩国 46Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society

3、, 2015; 58 (Suppl.1): S-368研究设计主要入组标准服用任何口服降糖药（OAM）的T2DM患者首次访视时7.0% HbA1c 11.0%的患者18.5BMI35kg/m2主要排除标准T1DM患者入组前6个月之内有连续使用胰岛素治疗超过7天者入组前6个月之内至少出现过一次严重的低血糖现象者第次访视：停止除双胍类和TZD的其他口服降糖药。一项4期、随机、开放性标签、平行的多种族对照研究，对比使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者使用LM25 bid（n=207）和LM50 bid (n=196)自基线起至26周HbA1c的变化。TV= 电话随访， TZD = 噻唑烷

4、二酮类周访视-2 到 -41引入筛查治疗（26周）TV1 TV2 TV3 TV5-1 到 -22剂量调整维持每日每日SMBG (早餐前) 7-点 SMBG03244586129161020112612TV6 TV8入组时OAMs SMBG (晚餐前)TV4TV7至少每3日Mix 25 BID +/- 双胍类/TZDMix 50 BID +/- 双胍类/TZDWatada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368研究目的 主要目标对比优泌乐25 bid与优泌乐50 bid自基线至26周时H

5、bA1c的变化 次要目标对比优泌乐25 bid与优泌乐50 bid治疗后： 自基线起至26周HbA1c的变化数据达到HbA1c7%或6.5%的患者比例自基线起的空腹血糖（FBG）（血清样本）变化自基线起的1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）变化自基线起的7点自我监测血糖值数据的变化低血糖发生率胰岛素剂量自基线起的体重变化注：用于血糖波动的FPG与PPG是基于早餐前及早餐后的自我监测血糖值。主要研究目标使用Classification方法（Qu et al. 2011）。Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 5

6、8 (Suppl.1): S-368纲要 CLASSIFY 设计介绍 CLASSIFY 科学价值 CLASSIFY 结果介绍 中国亚组 结果介绍中西方指南胰岛素起始推荐有别一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂基础胰岛素+餐时胰岛素或 每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或 每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标 (HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素GLP-1受体激动剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/ DPP-4抑制剂-糖

7、苷酶抑制剂/胰岛素促分泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂2015 AACE 高血糖治疗路径图2015 ADA 糖尿病诊疗标准2013 CDS 中国2型糖尿病防治指南预混胰岛素仍中国起始胰岛素治疗的主要选择74%73%73%13%14%14%13%13%13%0%20%40%60%80%100%201220132014预混胰岛素基础胰岛素速效胰岛素胰岛素市场份额IMS 数据2针预混胰岛素中国胰岛素治疗方案的主流基础：所有胰岛素使用患者数据来源: CSD PDS Diabetes Market, Endo, Type II, Q2 2013 Q1 201522%22%20%

8、22%22%23%25%24%0%0%0%0%0%0%0%0%12%9%10%10%9%10%10%10%2%3%2%3%3%3%3%3%56%56%58%54%55%54%52%53%4%4%4%4%5%5%4%4%5%5%5%6%5%5%5%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Q2 2013Q3 2013Q4 2013Q1 2014Q2 2014Q3 2014Q4 2014Q1 20151针基础基础+1针餐时基础+3针餐时仅速效胰岛素2针预混3针预混其他1,5381,6241,4931,5811,4711,3631,4351,358N=胰岛素市场目前还是由

9、2针预混胰岛素方案主导，遥遥领先于其他方案。在Q1/15中，使用基础+餐时胰岛素方案的患者占10%，是继2针预混与1针基础胰岛素方案后的第三种最常用胰岛素方案。总体来看，胰岛素市场已超过两年保持十分稳定的分布。来自临床的问题 个体化治疗的需求预混胰岛素起始基础胰岛素起始 中预混低预混？较差的胰岛功能碳水化合物为主的饮食较大的血糖波动较高的血糖水平.OAD失效患者CLASSIFY试图回答如下主要问题 中预混胰岛素类似物可以用作口服药失效后的起始胰岛素？ 如果可以，中预混和低预混胰岛素，作为起始胰岛素分别适合于何种特点的糖尿病患者？以PPG区分，饮食习惯区分，还是其他？纲要 CLASSIFY设计介

10、绍 CLASSIFY科学价值 CLASSIFY 结果介绍 中国亚组 结果介绍患者基线特征变量LM25 (N=207)LM50 (N=196)年龄 (SD)55.7 (10.0)57.3 (9.7)性别, n (%) 女性76 (36.7)77 (39.3)身高, cm (SD)164 (9.4)164 (8.8)体重, kg (SD)69.4 (12.2)69.5 (12.8)BMI, kg/m2 (SD)25.7 (3.2)25.7 (3.8)HbA1c, % (SD)8.60 (1.04)8.52 (1.15)病程，年 (SD)9.7 (6.2)9.2 (6.3)种族, n (%) 亚洲人

11、192 (92.8)182 (92.9)白种人15 (7.2)14 (7.1)国家, n (%) 中国80 (38.6)76 (38.8) 日本 88 (42.5)84 (42.9) 韩国24 (11.6)22 (11.2) 土耳其15 (7.2)14 (7.1)基线口服药使用, n (%)未使用口服药54 (26.1)53 (27.0)仅使用双胍类 134 (64.7)125 (63.8)仅使用噻唑烷二酮类8 (3.9)9 (4.6)两者均有11 (5.3)9 (4.6)SD = 标准差Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes societ

12、y, 2015; 58 (Suppl.1): S-368HbA1c自基线至26周的降幅-2-1.5-1-0.500.5HbA1c 自基线起的变化(%)LM 25LM 50CI= 可信区间, LS = 最小二乘法-1.52-1.69数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析0.17 (-0.01, 0.35)p=0.072LM25LM50Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-36826周时HbA1c达标的患者比例p-值来自Fisher精确检验01020304050607080L

13、M25LM507.0%p=0.007HbA1c达标的患者百分率(%)45.959.701020304050607080LM25LM5026.142.3 6.5%p0.001HbA1c达标的患者百分率(%)LM25LM50Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368FBG自基线至26周的变化FBG自基线起的变化 (mmol/L)-50-40-30-20-100-0.38 (-0.75, -0.006)p0.05LM 25LM 50-2.37-1.99数据为LS均数 SEp-值来源

14、于MMRM分析LM25LM500-0.56-1.11-1.67-2.22-2.78Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368血糖控制新指标：1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）Buse JB, et al. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS 2003;5(3):355-63.1,5-AG水平降低反应了糖尿病患者血糖的升高； 1,5-AG是反映短期餐后高血糖以及血糖波动的一个非常灵敏可靠的临床指标。血糖、1,5-AG、果糖胺、 HbA

15、1c反映的临床血糖控制GLU1,5-AGFRAHbA1c23个月 23周前 12天到 检查时 1周前1,5-AG自基线至26周的变化数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析012345671,5-AG自基线起的变化(mg/mL)LM25LM50-1.38 (-2.46, -0.30)p=0.0124.245.62LM25LM50Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-3687-点SMBG数据数据为ANCOVA分析自基线至终点LM25与LM50改变的均数P值* p0.05, *

16、 p0.001050100150200250300Pre-mornigPost-morningPre-lunchPost-lunchPre-dinnerPost-dinnerBed-timeBaseline 25Endpoint 25Baseline 50Endpoint 50血糖值(mmol/L)*基线LM25终点LM25基线LM50终点LM50早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前16.6713.8911.118.335.562.780Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl

17、.1): S-368自基线到26周SMBG餐时波动的变化 NS = 无显著差异数据为LS均数 SE已计算个体血糖波动p值来自依据于LM25与LM50之间各餐时的ANOCOVA分析LM25LM50-1.46-2.380.790.84-0.36-1.44-0.36-1.03-60-50-40-30-20-100102030自基线起血糖波动的变化 (mmol/L)早晨中午傍晚所有餐时p0.001NSp0.001p0.0011.110-1.11-2.22-3.33Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Supp

18、l.1): S-368自基线至26周的体重增加2.32.301234LM25LM50体重自基线起的变化(kg)-0.01 (-0.66, 0.64) p=0.975数据为LS均数 SEp-值来源于MMRM分析Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368每日胰岛素总剂量（U/day）周每日总胰岛素剂量(IU/ day)010203040506002468101214161820222426LM25LM50数据为均数 SDWatada H. et al. Journal of th

19、e Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368低血糖发生率N低血糖事件/人/年, 负二项式均数 (SE)总体 *夜间低血糖严重低血糖 #LM252075.08 (0.75)0.59 (0.22)NCLM501965.63 (0.84)0.52 (0.19)NCp-值0.4630.688NC数据为负二项式均数 SEp值依据于使用广义估计方程方法的负二项式回归模型。* 有症状及无症状的低血糖 (70 mg/dL)# LM25组无严重低血糖发生，LM50组有一例严重低血糖发生。02468TotalNocturnalSevereLM25LM50低

20、血糖发生率(事件/人/年)NSNSNC 总体低血糖 夜间低血糖 严重低血糖Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368总结 HbA1c自基线的变化值，LM50不劣于LM25，LM25也不劣于LM50，达到主要目标。 LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。 LM25的FGB自基线的改变显著优于LM50。 LM50的1,5-AG自基线的改变显著优于LM25。 7点SMBG中，LM50比LM25显著降低早餐后和晚餐后血糖。安全性 两组之间自基线至26周的体重变化相似。 两组之间

21、26周全程总胰岛素剂量相似。 两组的总体低血糖发生率、夜间低血糖及严重低血糖发生率相似。Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368结论LM25和LM50 一日两次治疗均可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案。两种治疗方案均安全有效，其中LM50比LM25在血糖控制上可能更为有效。基线中位数用于切点评估 基线HbA1c 基线PPG* 基线BG血糖波动* 基线饮食（每日碳水化合物摄入量，碳水化合物能量摄入/总能量摄入比值）* 此处基线PPG定义为基

22、线时早餐后SMBG值。 此处基线BG波动定义为早餐前及早餐后SMBG的波动差值。 Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368基线HbA1c中位数 =8.4%-0.96-2.05-1-2.35-2.5-2-1.5-1-0.50Baseline A1c=medianMix25Mix50P=0.961P=0.026HbA1c自基线起的变化（%）基线 A1c8.4% 基线 A1c8.4%基线A1c切点（%）Watada H. et al. Journal of the Japan D

23、iabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368基线PPG中位数 =239.6mg/L(13.3mmol/L)-1.14-1.94-1.11-2.26-2.5-2-1.5-1-0.50Baseline PPG=medianMix25Mix50P=0.677P=0.027HbA1c自基线起的变化（%）基线 PPG13.3mmol/L 基线 PPG13.3mmol/L基线PPG切点（mmol/L）Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368基线每

24、日碳水化合物摄入切点（g）-1.62-1.35-1.86-1.67-2-1.5-1-0.50Baseline Carbon=medianMix25Mix50基线每日碳水化合物摄入量中位数 =230.75gP=0.082P=0.024HbA1c自基线起的变化（%）基线碳水化合物230.75g 基线碳水化合物230.75gWatada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368 基线碳水化合物/总能量切点（%）-1.54-1.43-1.78-1.79-2-1.5-1-0.50BaselineB

25、aselineMix25Mix50基线碳水化合物/总能量中位数 =54%P=0.093P=0.009HbA1c自基线起的变化（%）基线碳水化合物/总能量54% 基线碳水化合物/总能量54%Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368关于观察到的切点总结关于观察到的切点总结在CLASSIFY研究中，我们发现： 从临床疗效角度，以下患者使用LM50比LM25获益更大： 基线HbA1c8.4%； 或基线PPG13.3mmol/L； 或每日碳水化合物摄入量230.75g； 或每日碳水化

26、合物能量摄入/总能量摄入比值54%。Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368纲要 CLASSIFY设计介绍 CLASSIFY科学价值 CLASSIFY 结果介绍 中国亚组 结果介绍基线特征变量LM25 (N=80)LM50 (N=76)年龄(SD)56.93 (9.24)58.61 (9.05)性别, n (%) 女性39 (48.8)35 (46.1)身高, cm (SD)163.23 (8.77)162.76 (8.13)体重, kg (SD)65.30 (10.46)

27、65.59 (11.46)BMI, kg/m2 (SD)24.41 (2.67)24.68 (3.40)A1C, %8.60 (1.11)8.48 (1.10)病程，年 (SD)8.68 (5.57)7.33 (4.65)American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.使用口服药患者的随机分布2319515233320102030405060708090LM25(n=80)LM50(n=76)中国亚组水平两者均有仅使用噻唑烷二酮类仅使用双胍类未使用口服药

28、患者数量(人)American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.A1c自基线的降幅数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于全分析集（FAS）人群的MMRM分析。 -1.55-2.03-2.5-2-1.5-1-0.50变化P0.001LM25LM50HbA1c降幅（%）8.67.078.486.540246810基线26周HbA1c（%）American Diabetes Associations 75th Scientific S

29、essions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.26周：A1c达标患者比例数据为观察到的百分率。P-值来源于FAS人群的Fisher精确检验。 A1c达标的患者比例 (%)4522.572.459.1010203040506070807.0%6.5%LM25LM50P0.001P=0.001American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.FBG自基线的降幅FBG自基线的降幅(mmol/L, LS 均数 SD)

30、-2.5-2.12-2.6-2.5-2.4-2.3-2.2-2.1-2-1.9自基线起的降幅LM25LM50P=0.180数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。 FBG(mmol/L)9.617.209.687.600246810基线终点American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.1,5-AG 自基线起的变化5.1610.245.035.7512.997.7502468101214基线26周变化L

31、M25LM501,5-AG自基线起的变化(mg/mL)P=0.016数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。 American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.7点SMBG自基线的变化456789101112131415Pre-morningPost-morningpre-lunchPost-lunchPre-dinnerPost-dinnerBedtimeLM25_BaslineLM50_Baselin

32、eLM25_EndpointLM50_Endpoint 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前SMBG （mmol/L）数据为基线及26周的均数。P-值依据于FAS人群的ANCOVA分析。 *基线LM25基线LM50终点LM25终点LM50P=0.029P0.001P0.001American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.体重自基线起的变化65.3467.191.6065.5166.751.530.0010.0020.0030.0040.

33、0050.0060.0070.0080.00基线26周变化LM25LM50体重(Kg)P=0.896数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于安全人群的MMRM分析。 American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.每日胰岛素总剂量（U/day)每日胰岛素剂量 (U)10.0019.1026.9034.0337.6638.3838.5038.6110.0019.1425.1131.3235.1135.6436.0036.160.0

34、05.0010.0015.0020.0025.0030.0035.0040.0045.00基线W2W4W8W12W16W20W26LM25LM50数据为自基线至26周观察到的均数。 American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.胰岛素用量（U/kg/day）每日胰岛素剂量/体重 (U/Kg)0.160.290.410.520.570.580.580.580.160.300.390.480.530.540.540.540.000.100.200.300.400.500.600.70基线W2W4W8W12W16W20W26LM25LM50数据为自基线至26周观察到的均数。American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.总结 LM50在中国亚组优于LM25。 LM25与LM50的FBG降幅相似。 LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。 LM50比LM25更显著地升高1,5-AG值。 7点SMBG中，LM5