化脑、结脑2013

1、湘雅医院儿科湘雅医院儿科 尹飞尹飞 细菌性脑膜炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，细菌性脑膜炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，90%的病例发生在的病例发生在5岁以内，尤其是岁以内，尤其是1岁以内婴儿。迄今为岁以内婴儿。迄今为止，该病仍是威胁儿童生命的神经系统急症，也是世界上止，该病仍是威胁儿童生命的神经系统急症，也是世界上感染性疾病中死亡率最高的感染性疾病中死亡率最高的10种疾病之一，幸存者中约种疾病之一，幸存者中约30%-50%遗留永久性神经系统后遗症，而早期诊断和及时遗留永久性神经系统后遗症，而早期诊断和及时合理的抗生素治疗，能显著改善患儿预后。合理的抗生素治疗，能显著改善患儿预后。

2、 Newborn and younger than two months infants: Gram-negative bacilli, -Hemolytic streptococcus and staphylococci. Children: Children: Streptococcus pneumoniae, Neisserria meningitidis and Streptococcus pneumoniae, Neisserria meningitidis and Haemophilus influenzae.Haemophilus influenzae. Bacterial or

3、ganisms reach the meningeal Bacterial organisms reach the meningeal region by one of four routes: direct region by one of four routes: direct hematogenous spread, contiguous spread of hematogenous spread, contiguous spread of an adjacent infection, open fractures of an adjacent infection, open fract

4、ures of the skull or other situation (dermal sinus) the skull or other situation (dermal sinus) Anatomic consideration脊膜膨出脊膜膨出脊膜膨出脊膜膨出枕后脑脊膜膨出枕后脑脊膜膨出 血行血行 通过血脑屏障通过血脑屏障 邻近组织感染：鼻窦炎、中耳炎、乳窦炎邻近组织感染：鼻窦炎、中耳炎、乳窦炎 颅脑外伤、脑室分流手术、脑脓肿溃破颅脑外伤、脑室分流手术、脑脓肿溃破所作直接进入直接进入蔓蔓 延延 抵抗力弱，免疫功能低下抵抗力弱，免疫功能低下 血脑屏障功能不够完善血脑屏障功能不够完善 血脑

5、屏障血脑屏障 神经系统神经系统细菌细菌BBB通透性增高的分子机制通透性增高的分子机制 本课题组研究从动物模型到分子调控等多个层面，系统阐述本课题组研究从动物模型到分子调控等多个层面，系统阐述了感染性脑损伤时了感染性脑损伤时BBB通透性增高的发病机制通透性增高的发病机制 发现了多种炎症因子引起的脑微血管内皮细胞紧密连接改变发现了多种炎症因子引起的脑微血管内皮细胞紧密连接改变通透性增加是导致颅高压的主要原因通透性增加是导致颅高压的主要原因 首次发现首次发现LPS通过通过p115RhoGEF/RhoA信号途径导致脑微血信号途径导致脑微血管内皮细胞紧密连接改变，通透性增加管内皮细胞紧密连接改变，通透性

6、增加 率先报道了率先报道了TNF-通过活化通过活化PKC-，引起，引起p115RhoGEF磷酸磷酸化，最终经化，最终经p115RhoGEF/RhoA信号途径导致脑微血管内皮信号途径导致脑微血管内皮细胞紧密连接改变细胞紧密连接改变 对化脑发病机制的深入研究，发现细菌启动的炎症反对化脑发病机制的深入研究，发现细菌启动的炎症反应和缺血性脑损伤是患儿致死、致残的主要原因。细菌的应和缺血性脑损伤是患儿致死、致残的主要原因。细菌的细胞壁及细胞壁及DNADNA是宿主炎症反应的诱导剂，引起是宿主炎症反应的诱导剂，引起BBBBBB通透性升通透性升高及脑细胞损伤，导致高及脑细胞损伤，导致 CSF CSF 动力学、

7、脑代谢和脑血管自我动力学、脑代谢和脑血管自我调节障碍，出现相应的病理生理改变。其中，细菌仅发挥调节障碍，出现相应的病理生理改变。其中，细菌仅发挥启动作用，级联放大的炎症活化反应才是引起脑水肿，致启动作用，级联放大的炎症活化反应才是引起脑水肿，致使患儿留有神经系统后遗症，甚至早期死亡的主要原因。使患儿留有神经系统后遗症，甚至早期死亡的主要原因。发病机制炎性渗出物多聚集在脑组织表面炎性渗出物多聚集在脑组织表面脉络膜丛分泌出脉络膜丛分泌出C.S.F 三脑室三脑室四脑室四脑室小脑延髓池小脑延髓池小脑及大脑的蛛网膜下腔小脑及大脑的蛛网膜下腔大脑半球凸面蛛网膜颗粒吸入大脑半球凸面蛛网膜颗粒吸入上矢状窦上矢

8、状窦上腔静脉上腔静脉心心 脏脏室间孔室间孔中脑导水管中脑导水管正中孔正中孔侧侧 孔孔1231 侧脑室侧脑室2 三脑室三脑室3 四脑室四脑室脑脑 室室受年龄、病程、治疗状况等影响，细菌性脑膜炎的临床表受年龄、病程、治疗状况等影响，细菌性脑膜炎的临床表现可多变，而无特异性，有时甚至缺乏相应的症状。婴儿可现可多变，而无特异性，有时甚至缺乏相应的症状。婴儿可表现为发热或低体温、昏睡、激惹、拒食、呕吐、腹泻、呼表现为发热或低体温、昏睡、激惹、拒食、呕吐、腹泻、呼吸困难、惊厥和前囟饱满紧张等，脑膜刺激征常缺失。较大吸困难、惊厥和前囟饱满紧张等，脑膜刺激征常缺失。较大儿童表现出上述的常见症状，且儿童表现出上

9、述的常见症状，且75%75%的患儿脑膜刺激征阳性。的患儿脑膜刺激征阳性。严重的颅内压增高时，出现血压升高、心动过缓、呼吸困难严重的颅内压增高时，出现血压升高、心动过缓、呼吸困难等。等。 临床特点 发病发病 : 骤起骤起 亚急性亚急性 症状与体征症状与体征感染中毒症状感染中毒症状中枢神经系统功能改变的表现中枢神经系统功能改变的表现 精神萎靡精神萎靡嗜嗜 睡睡昏昏 迷迷抑制抑制（一（一)神志神志 兴奋兴奋（十（十)烦躁不安烦躁不安谵妄谵妄惊厥惊厥Clinical manifestations Menifestations of increased intracranial Menifestatio

10、ns of increased intracranial pressure: Headache, Vomiting, increasing pressure: Headache, Vomiting, increasing head circumference, seizures or coma.head circumference, seizures or coma. Neck stiffness, Kernig Neck stiffness, Kernig, ,s and Brudzinkis and Brudzinki, ,s s sign.sign.抽抽 搐搐角弓反张角弓反张颈项强直颈项

11、强直克氏征克氏征 硬脑膜下积液硬脑膜下积液complication硬膜下积液的特点硬膜下积液的特点 化脑在治疗中体温不退或热退化脑在治疗中体温不退或热退 数日后复升数日后复升 病程中出现进行性前囟饱满、病程中出现进行性前囟饱满、 颅缝分离、头围增大、惊厥、颅缝分离、头围增大、惊厥、 意识障碍等。意识障碍等。 脑性低钠血症脑性低钠血症 脑室管膜炎脑室管膜炎 脑积水脑积水脑脑 积积 水水脑脑 积积 水水 外周血象外周血象 脑脊液检查脑脊液检查0.691.96(新生儿新生儿0.290.78压力压力 外观外观 潘氏潘氏 白细胞数白细胞数 蛋白蛋白 糖糖 其他其他 (kPa) 试验试验 (106/L)

12、(g/L) (mmol/L)清清_05(小小婴儿婴儿020)0.20.4(新生儿新生儿0.21.2)2.24.4正正 常常高高混浊混浊+数百数百数万数万,常数千常数千,偶偶尔尔10明显减低明显减低(2.2)涂片、培涂片、培养可发现养可发现细菌细菌化化 脑脑A 从脑脊液的诊断价值来说，从脑脊液的诊断价值来说，CFS细菌培养阳性是确诊细菌培养阳性是确诊化脑的金标准，但脑脊液的常规、生化检查结果不能作化脑的金标准，但脑脊液的常规、生化检查结果不能作为判断细菌存在及多寡的指标，同样也不是决定化脑患为判断细菌存在及多寡的指标，同样也不是决定化脑患者抗生素疗程的主要参数。者抗生素疗程的主要参数。CSF检查

13、评估 CSF CSF糖含量的高低取决于：血糖的高低；血脑屏糖含量的高低取决于：血糖的高低；血脑屏障的渗透性；脑脊液中糖的酵解程度。脑脊液中葡萄障的渗透性；脑脊液中糖的酵解程度。脑脊液中葡萄糖降低主要是由于病原菌或破坏的细胞释出葡萄糖分解糖降低主要是由于病原菌或破坏的细胞释出葡萄糖分解酶使糖无氧酵解增加；或是中枢神经系统代谢紊乱，使酶使糖无氧酵解增加；或是中枢神经系统代谢紊乱，使血糖向脑脊液转送障碍，导致脑脊液中糖降低。糖低，血糖向脑脊液转送障碍，导致脑脊液中糖降低。糖低，并非一定为病原体消耗，也可能是强炎症反应及其代谢并非一定为病原体消耗，也可能是强炎症反应及其代谢紊乱的结果。紊乱的结果。CS

14、F检查评估 CSF CSF蛋白主要来自：炎症递质导致的脑血管或脉络丛蛋白主要来自：炎症递质导致的脑血管或脉络丛通透性增加有关，增加的程度通常和炎症反应呈正相关通透性增加有关，增加的程度通常和炎症反应呈正相关 ；细胞溶解，使脑脊液蛋白含量升高；血脑屏障通透性细胞溶解，使脑脊液蛋白含量升高；血脑屏障通透性增加，血液中的蛋白进入脑脊液中；鞘内合成；增加，血液中的蛋白进入脑脊液中；鞘内合成；其他，其他，如各种原因导致脑脊液回流减少而引起脑脊液中蛋白含量如各种原因导致脑脊液回流减少而引起脑脊液中蛋白含量升高等。现认为炎症递质升高导致脑血管或脉络丛通透性升高等。现认为炎症递质升高导致脑血管或脉络丛通透性增

15、加，是引起化脓性脑膜炎增加，是引起化脓性脑膜炎CSFCSF蛋白含量升高的主要原因蛋白含量升高的主要原因CSF检查评估 CSF CSF细胞数增加取决于：炎症递质导致的脑血管或细胞数增加取决于：炎症递质导致的脑血管或脉络丛通透性增加有关；各类趋化因子增多，吸引白脉络丛通透性增加有关；各类趋化因子增多，吸引白细胞进入蛛网膜下腔。细胞数增加和炎症反应相关，因细胞进入蛛网膜下腔。细胞数增加和炎症反应相关，因为炎症因子释放有瀑布式效益，凭为炎症因子释放有瀑布式效益，凭CSFCSF细胞数的多少不细胞数的多少不能直接反应启动反应的细菌数的多少。能直接反应启动反应的细菌数的多少。CSF检查评估 其它实验室方法检

16、查：其它实验室方法检查： 血培养血培养 皮肤瘀斑涂片皮肤瘀斑涂片 鼻咽部和咽试子培养鼻咽部和咽试子培养 脑脊液的特殊检查脑脊液的特殊检查 头部头部CT扫描扫描B 不能只凭一次不能只凭一次CSF检查而除外化脑的诊断检查而除外化脑的诊断 CSF检查不典型：起病以后因经过短程不规检查不典型：起病以后因经过短程不规 则抗生素治疗则抗生素治疗 颅内压明显增高颅内压明显增高 腰穿的禁忌症腰穿的禁忌症 颅内压增高征明显颅内压增高征明显 严重心肺功能受累和休克严重心肺功能受累和休克 腰穿部位皮肤感染腰穿部位皮肤感染 病毒性脑膜炎病毒性脑膜炎 结核性脑膜炎结核性脑膜炎 隐球菌性脑膜炎隐球菌性脑膜炎 抗生素治疗抗

17、生素治疗 用药原则用药原则 病原菌未明确时的初始治疗病原菌未明确时的初始治疗 目前主张用头孢三嗪目前主张用头孢三嗪 (leftriaxone) 100mg/kg/(leftriaxone) 100mg/kg/日日 头孢噻肟头孢噻肟(cefotaxime) 200mg/kg/(cefotaxime) 200mg/kg/日疗效不好时可日疗效不好时可 联合万古霉素部分病人可用氯霉素联合万古霉素部分病人可用氯霉素therapy 病原菌明确后的治疗及疗程病原菌明确后的治疗及疗程 病名病名 病原菌病原菌 推荐的抗生素推荐的抗生素 疗程疗程1 1、流感嗜血、流感嗜血 流感杆菌流感杆菌 青霉素青霉素 不少于不

18、少于2 2周周 杆菌性脑膜炎杆菌性脑膜炎 氨苄青霉素氨苄青霉素 三代头孢霉素三代头孢霉素2 2、肺炎链球菌、肺炎链球菌 链球菌链球菌 青霉素青霉素 不少于周不少于周 脑膜炎脑膜炎 三代头孢三代头孢3 3、脑膜炎双球菌、脑膜炎双球菌 脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌 青霉素青霉素 7 7天天 性脑膜炎性脑膜炎 二、三代头孢霉素二、三代头孢霉素 其他对症及支持治疗其他对症及支持治疗 发病率由于人口流动频繁由于人口流动频繁, ,免疫抑制剂的广泛应用免疫抑制剂的广泛应用, , 耐药结核菌耐药结核菌株的出现及株的出现及HIV HIV 感染感染, ,结核的发病率有逐渐增高趋势。结核的发病率有逐渐增高趋势。在所有活

19、动性结核患者中大约有在所有活动性结核患者中大约有1%1%患者会发展为中枢神患者会发展为中枢神经系统结核。经系统结核。结核性脑膜炎是最严重的一种肺外结核。病死率高结核性脑膜炎是最严重的一种肺外结核。病死率高 , ,存存活者后遗症较多。而早期诊断与及时治疗是改善预后的活者后遗症较多。而早期诊断与及时治疗是改善预后的主要因素。主要因素。发病机理发病机理 pathogenesis原发型肺结核原发型肺结核血型播散血型播散结核性脑膜炎结核性脑膜炎（全身血行播散性（全身血行播散性结核病的部分结核病的部分)脑实质或脑膜的结核病灶脑实质或脑膜的结核病灶破溃，结核菌进入蛛网膜破溃，结核菌进入蛛网膜下腔及脑脊液中所

20、造成下腔及脑脊液中所造成偶见脊椎、颅偶见脊椎、颅骨或中耳与乳骨或中耳与乳突的结核灶直突的结核灶直接蔓延侵犯脑接蔓延侵犯脑膜膜病病 理理 1 1 pathology炎性渗出物多聚集在大脑底部炎性渗出物多聚集在大脑底部大脑底部大脑底部v脑膜病变脑膜病变v颅神经损害颅神经损害v脑部血管病变脑部血管病变v脑实质病变脑实质病变v脑积水及脑室管膜炎脑积水及脑室管膜炎v脊髓病变脊髓病变病病 理理 2大脑外侧面大脑外侧面大脑内侧面大脑内侧面v脑部血管病变脑部血管病变v脑实质病变脑实质病变Typical manifestationsTypical manifestations Symptoms and sign

21、s Stage 1（前驱期）（前驱期）Gastrointestinal symptoms predominate, and no definite nerologic manifestation. Apathetic or irritable with intermittent headache Stage 2（脑膜刺激期）（脑膜刺激期） Stage 3（昏迷期）（昏迷期）Signs of meningeal irritation , increased intracranial pressure, involvement of cranial nerves. Coma, convulsion

22、, disturbance of water-electrolyte metabolism, hydrocephalus,.不典型的临床表现（占不典型的临床表现（占6.2%)6.2%) 婴幼儿起病急婴幼儿起病急, 仅以惊厥为主诉仅以惊厥为主诉 脑实质损害脑实质损害 舞蹈症或精神障碍舞蹈症或精神障碍 脑血管损害脑血管损害 肢体瘫痪肢体瘫痪 合并脑结核瘤合并脑结核瘤 颅内肿瘤表现颅内肿瘤表现 当颅外结核病变极端严重时当颅外结核病变极端严重时 可掩盖脑膜炎症状可掩盖脑膜炎症状 不易识别不易识别 抗结核治疗过程中发生脑膜炎时抗结核治疗过程中发生脑膜炎时 为顿挫型为顿挫型角弓反张角弓反张抽抽 搐搐舞舞

23、蹈蹈 症症浆液型浆液型 脑膜刺激症状脑膜刺激症状 为早期病例为早期病例 (脑底脑底) 及颅神经障碍不明显及颅神经障碍不明显 变化轻微变化轻微脑底脑膜炎型脑底脑膜炎型 脑膜刺激症状脑膜刺激症状 常见的一型常见的一型 及颅神经障碍及颅神经障碍 典型的结脑改变典型的结脑改变 脑膜脑炎型脑膜脑炎型 肢体瘫痪或偏瘫、语言肢体瘫痪或偏瘫、语言 预后差占预后差占44% 不清、失语手足徐动或不清、失语手足徐动或 c.s.f改变明显改变明显 震颤、颅内压震颤、颅内压和脑积水和脑积水 脊髓型脊髓型 脑及脑膜症状、脊髓脑及脑膜症状、脊髓 多见于年长儿多见于年长儿 和神经根的障碍和神经根的障碍 临床恢复慢临床恢复慢

24、明显的蛋白细胞分离明显的蛋白细胞分离 结核性脑膜炎分型结核性脑膜炎分型病理变化病理变化 临床表现临床表现 病情及脑脊液病情及脑脊液 病史病史 结核接触史结核接触史 卡介苗接种史卡介苗接种史 既往结核病史既往结核病史 近期传染病史近期传染病史诊断诊断 diagnosis 临床表现临床表现1Lumbar puncture is very important for the diagnosis of tuberculous meningitis. 诊诊 断断 20.691.96新生儿新生儿0.290.78压力压力 外观外观 潘氏潘氏 白细胞数白细胞数 蛋白蛋白 糖糖 氯化物氯化物 其他其他 (kPa

25、) 试验试验 (106/L) (g/L) (mmol/L)(mmol/L)清清_05婴儿婴儿0200.20.4新生儿新生儿0.21.22.84.5婴儿：婴儿：3.9 5.0正正 常常常升高常升高,阻塞时低阻塞时低毛玻毛玻璃样璃样+数十数十数百数百淋巴为主淋巴为主增高，增高，阻塞时阻塞时显著升显著升高高明显明显减低减低涂片可涂片可发现抗发现抗酸杆菌，酸杆菌，培养结培养结核菌阳核菌阳性性结结 脑脑 偶可上千；偶可上千； 疾病早期多形核较多疾病早期多形核较多 常常 规规 检检 查查117127婴儿：婴儿：110 122多数多数减低减低 其他检查其他检查结核菌抗原检测结核菌抗原检测抗结核抗体测定（抗结核抗体测定（ELISA法）法）24天天2周周6周周8周约周约12周周PPDIgM 开始出现达高峰开始出现达高峰/ 基本正常基本正常 / PPDIgG / 逐渐上升达高峰逐渐上升达高峰 / 基本正常基本正常腺苷脱氨酶活性测