肺癌内科治疗的现况(2015)

1、NSCLC内科治疗的现况内科治疗的现况安徽省胸科医院 史清明目录目录l新辅助化疗l辅助化疗l化疗lTKI治疗l抗血管生成治疗l维持治疗目录目录l新辅助化疗新辅助化疗l辅助化疗l化疗lTKI治疗l抗血管生成治疗l维持治疗新辅助化疗的优点新辅助化疗的优点l1、通过术前化疗，可以缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，增加手术全切除的机会，尽量把不能手术的肺癌转变为可切除的肺癌，延长患者生存期。l2、术前化疗由于肺癌血供保持完整，因而药物可以更多的运送到癌变部位，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。l3、术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，更能客观的评价肿瘤对药物的反应情况，从而

2、为以后的化疗确定更有效的方案。l4、有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。l5、术前化疗可以消灭大多数对化疗敏感的癌细胞，剩下的耐药细胞可以通过之后的手术治疗消灭，减少抗药性的产生。l6、对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。新辅助化疗存在的问题新辅助化疗存在的问题l1、在行新辅助化疗的一些NSCLC患者中, 有一小部分仅可通过手术即可治愈, 若术前化疗无效而肿瘤进展, 会延误治疗, 增加手

3、术难度。l2、其次，术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。l3、术前放化疗增加了手术风险性，术中和术后并发症的发生率较高。适应症适应症l（一）A期NSCLC可选术前新辅助化疗。l（二）较早期NSCLC这里的“较早期肺癌”暂且定义为包括B期、期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的A期肺癌(A期T1N0M0除外)。l（三）B期NSCLC ,B期NSCLC的新辅助治疗也是目前研究的热点，国外研究较多采用术前同步化放疗，研究结果显示了新辅助治疗的潜在益处，较高的手术完全切除率、病理学缓

4、解率及生存率。BOA2013：接受新辅助化疗的NSCLC患者术前放疗并未带来更多的获益2014年，NSCLC Meta-analysis Collaborative Group发表在Lancet上的一篇以IPD(individual participant data)为基础的meta分析确定了新辅助化疗对比单纯手术在可手术切除患者中的重要地位，5年生存率绝对获益5%，死亡风险显著降低13%（HR= 0.87，95%CI= 0.78-0.96，p=0.007）。但新辅助化疗和辅助化疗孰优孰劣尚无定论。 新辅助化疗优于单纯手术肺癌的新辅助治疗经历的4个阶段 新辅助化疗与辅助化疗效果相近新辅助靶向治

5、疗较新辅助化疗提高缓解率但无法转换为生存获益探索新辅助靶向治疗的优化和全程管理目录目录l新辅助化疗l辅助化疗辅助化疗l化疗lTKI治疗l抗血管生成治疗l维持治疗Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1953.Years辅助治疗的标志性研究辅助治疗的标志性研究5年生存率研究治疗方案观察组化疗组p 值International Adjuvant Lung Trial (IALT)手术 含铂化疗n=1867 40.4 44.5 1600例、预设不同组织学分型亚组、晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究晚期NSCLC治疗：化疗药物的创新目录目录l新

6、辅助化疗l辅助化疗l化疗lTKI治疗治疗l抗血管生成治疗l维持治疗 35.5 NSCLC一线治疗的变迁与患者生存的改观1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI

7、:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者研究ORR (%)PFS (月)IPASS71.2 vs 47.39.8 vs 6.4First-SIGNAL84.6 vs 37.58.4 vs 6.7WJTOG

8、 340562.1 vs 32.29.6 vs 6.6NEJGSG00273.7 vs 30.710.8 vs 5.4OPTIMAL83 vs 3613.1 vs 4.6EURTAC58 vs 15 9.7 vs 5.2LUX-LUNG 361 vs 2211.1 vs 6.9LUX-LUNG 666.9 vs 23.011.0 vs 5.6Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell

9、 Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了八项随机研究奠定了EGFR-TKI在在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位突变阳性患者中的一线治疗地位71%74%62%58%83%61%47%31%32%15%36%22%0%20%40%60%80%100%IPASS M+ NEJ002 WJTOG3405 EURTAC OPTI

10、MAL LUX-LUNG3EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。9.513.76.90246810121416IPASS M+ NEJ002 WJTOG3405 EURTAC

11、OPTIMAL LUX-LUNG3Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。月IPASSMedian OSGefitinib: 21.6 monthsC/P: 21.9 monthsEGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OSNEJ0

12、02Median OSErotinib: 22.7 monthsC/P: 28.9 monthsOPTIMALERUTACMedian OSErotinib: 19.3 monthsC/P: 19.5 monthsWJOG340521.627.735.519.322.721.926.638.819.528.9010203040IPASS M+ NEJ002 WJTOG3405 EURTAC OPTIMAL 晚期NSCLC二三线非选择患者安全性ICOGENCTONG 0901埃克替尼吉非替尼厄洛替尼ICOGEN埃克替尼吉非替尼CTONG0901吉非替尼厄洛替尼PFS相似PFS相似埃克替尼优于吉非

13、替尼吉非替尼与厄洛替尼相当C一线一线1代代TKI药物的选择药物的选择吉非替尼2021-11-4比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：期研究：LUX-Lung8总生存结果总生存结果Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.Afatinib vs erlotinib as second-line therapy of patients Afatinib vs erlotinib as second-line therapy of

14、patients with advanced squamouswith advanced squamous cell carcinoma of the lung cell carcinoma of the lung following platinum-based chemotherapy: following platinum-based chemotherapy: Overall survival analysis fromOverall survival analysis from LUX-Lung 8 global Phase III trial LUX-Lung 8 global P

15、hase III trial2015ASCO 8002Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting一线一线2代代TKI药物的选择？药物的选择？二线二线 阿法替尼厄洛替尼阿法替尼厄洛替尼晚期晚期 (IIIB/IV期期)1肺鳞癌肺鳞癌一线含铂两药一线含铂两药 4周期周期ECOG PS 0-1足够器官功能足够器官功能阿法替尼阿法替尼40mg* QD 厄洛替尼厄洛替尼150mg QDR1:1主要终点主要终点独立评审独立评审评估评估PFS关键次要终点关键次要终点总生存总生存其他次要终点其他次要终点ORR，DCR，肿瘤缩小，肿瘤缩小

16、，安全性安全性分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔* 允许剂量调整到50mg和减少到30或20mg 允许剂量减到100或50mg 分别在基线，8周，12周，16周，之后每8周评估肿瘤大小1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.LUX-Lung 8：研究设计：研究设计Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting主要分析主要分析OS数据（数据（n=795）1.

17、00.20012153918216242730厄洛替尼 (n=397)：中位6.8个月阿法替尼 (n=398)：中位7.9个月HR=0.81; 95%CI:0.69-0.95P=0.0077时间 (月)OS 处危险患者阿法替尼厄洛替尼398397316305249210170150124948254473011281044200中位随访时间18.4个月36.4%22.0%28.2%14.4%三代TKI N RR PFS 副作用 T790M+ T790-AZD9291 253 63% 22% -8.2月 腹泻Rociletinib 256 53% 37% -8月 高血糖HM61

18、713 61 55% 12% NR 气短/皮疹EGF816X 53 60% - NR 皮疹ASP8273 47 61% 33% NR 低钠/腹泻Janne. NEJM2015Sequist.ASCO2015.Abs8001Park .ASCO2015.Abs8084Tan.ASCO2015.Goto.ASCO2015多为耐药以后的治疗3代代EGFR-TKI的疗效和安全性的疗效和安全性2015 ASCOAZD9291EGFR突变选择性抑制剂一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果AZD9291a mutant-selective EGFR inhibitor, as fi

19、rst-line treatment for EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase 1 expansion cohortS.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 2015ASCO 8000背景介绍背景介绍l EGFR-TKIs系一线推荐针对EGFR突变晚期NSCLC的治疗方案l EGFR-TKIs耐药是临床的一个难题，耐药患者中有60%的出现T790M突变1l AZD9291是一种不可逆的EGFR-T

20、KI，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变2。l 既往研究证实：对一线使用EGFR-TKIs治疗敏感突变晚期NSCLC进展后，AZD9291的每天一次80mg 仍可以带来13.5个月的中位PFS3。1. Yu etal, Clin Cancer Res 2013;2. Cross et al, Cancer Disc 2014;3. Jsnne et al, Ann Oncol 2015S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. AZD9291 I期剂量爬坡期剂量爬坡/扩展试验设计扩展试验设计1期、开放、多中心评估药物AZD929

21、1每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性 爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认绿线部分：选取初治人群Rolling Six Design队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1st EGFRM+80mg片剂T790M+T790M+T790M-活检1st EGFRM+160m

22、g活检细胞学S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 一线治疗一线治疗RR率（以剂量分）率（以剂量分）S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080 mg160 mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例 (%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)10

23、0(88,100)97(89,100)最佳缓解最佳缓解CRPRSDPD0199212450143142缓解持续时间缓解持续时间仍在缓解中比例仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract

24、8000. NC,not calculablePFS仍然仍然PFS状态比例状态比例（95%CI）80mg N=30160mgN=30总数总数=603月月90 (72,97)97(79,100)9383,97)6月月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9月月83 (64,93)78(57,89)81(68,89)12月月73(51,87)NC 72(55,84)S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 1.00.20.00369121518160 mg (n=30)PFS时间 (月)80 mg (n=30

25、)Data are too inmature to estimate median PFS, only 15 events(PFS) have occurred.结结 论论l在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性：40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI 60%,84%)12个月PFS率为72%最长的缓解持续时间为13.8月（截至数据cut-off）目前81%的患者仍在存活，至第9月时仍未进展lAZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行中

26、S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. V1E13;A20E20;A20E20ins18;A20E6;A20E6ins33;A20E14;ins11del49A20T3;A20KI24;A20KI15;A20E6;A19E2;A20E2;ins117A20E3;ins69A20E14;del12A20E14;del36A20E17;ins30A20E17ins61;ins34A20E15del19;del20A20E18;A20V2V3aV3bV4V5bV5aV7V6V8aV8b“V5”“V4”E17ins68;A20EML4-ALKE

27、ML4-ALKKIF5B-ALKKIF5B-ALKTFG-ALKTFG-ALKKI17;A20ALK-PTPN3ALK-PTPN3KLC1-ALKKLC1-ALKKL9;A20ALK Kinase domainOu et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75非小细胞肺癌中非小细胞肺癌中ALKALK融合基因变异融合基因变异不同不同NSCLCNSCLC组织学类型中组织学类型中ALKALK的发生率的发生率5.71.39 94.84.8NSCLCADC (unselected)ADC (selected)SCCADSCNSC

28、LC-OthersNSCLC NSCLC (N=4025)(N=4025)ADC (N=6775)SCC (n=1411)ADSC (n=78)NSCLC-Others (n=376)Number of Tumors Number of Tumors TestedTestedEstimated Prevalence Rate (% tested)Estimated Prevalence Rate (% tested)NSCLC: non-small cell lung cancer; ADC: NSCLC: non-small cell lung cancer; ADC: adenocarci

29、nomaadenocarcinoma; SCC: ; SCC: squamoussquamous cell cell carcinoma; ADSC: carcinoma; ADSC: adenosquamousadenosquamous carcinoma carcinomaAdapted from IASLC ATLAS of ALK Testing in Lung Cancer , Chapter 2, 2013Adapted from IASLC ATLAS of ALK Testing in Lung Cancer , Chapter 2, 2013与与EGFREGFR突变人群相比，

30、突变人群相比，ALKALK融合人群年龄更轻融合人群年龄更轻CFDACFDA（中国国家药监局）（中国国家药监局） VentanaVentana IHC IHCAmoy RT-PCRAmoy RT-PCR Abbott FISHAbbott FISH ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC公认的诊断方法推荐公认的诊断方法推荐诊疗规范推荐：诊疗规范推荐：检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂局批准的检测方法或试剂。52ALKALK阳性阳

31、性NSCLCNSCLC患者的全程管理患者的全程管理一线治疗一线治疗进展后治疗进展后治疗后续后续治疗一治疗一后续后续治疗二治疗二预估的预估的PFS现实选择现实选择克唑替尼克唑替尼10.9月月继续继续克唑替尼克唑替尼4.5月月化疗化疗5.5-7.3月月20.9-22.7月月理想选择理想选择克唑替尼克唑替尼10.9月月二代二代ALK6.9月月化疗化疗5.5-7.3月月23.3-25.1月月优化选择优化选择克唑替尼克唑替尼10.9月月继续继续克唑替尼克唑替尼4.5个月个月二代二代ALK6.9月月 化疗化疗5.5-7.3月月28.8-29.6月月目录目录l新辅助化疗l辅助化疗l化疗lTKI治疗l抗血管生

32、成治疗抗血管生成治疗l维持治疗EGFR Mut+Driver mutation identified CrizotinibAlectinib*ALK+ErlotinibAfatinibGefitinib DabrafenibVemurafenibNext generation targeted agents or chemotherapyALK+Alectinib*CeritinibBRAF Mut+Selecting treatment in patients without a confirmed oncogenic driver *Only approved in Japan; Only

33、 approved in the USA; Restricted to patients with SD after first-line chemotherapy in the EU. Not restricted to SD in the US. These guidelines include several off-label indications. In Malaysia, the use of bevacizumab in combination with pemetrexed in the maintenance setting is off-label. In Malaysi

34、a, bevacizumab in combination with platinum-based chemotherapy is indicated for the first-line treatment of patients with advanced NSCLC for up to 6 cycles of treatment followed by bevacizumab as a single agent until disease progressionAdapted from NSCLC ESMO guidelinesReck, et al. Ann Oncol 2014NCC

35、N guidelines version 1, 20151L2(&3)LMaintDriver mutation WT or unknownPlatinum-based combination therapyCisplatin + gemcitabine/ taxanesCisplatin + pem.Bevacizumab+platinum-based regimenBSCPlatinum-based combinationsSingle agent chemotherapyGemcitabine,vinorelbine ortaxanesGood PS (01)Poor PS (2

36、)Carboplatin + paclitaxelorpemetrexedBevacizumab pemetrexedContinuation or switch chemoSwitch erlotinibEGFR TKI and / or single agent chemotherapy orchemo doublet +/- bevacizumabAdvanced NSCLCnon-squamous histologyThe NSCLC pie, 2015: a shrinking slice for angiogenesis inhibitors?n=133BEYOND ORRBEYO

37、ND ORR翻倍提升！翻倍提升！JMIL 两组ORR没有差异n=121n=116n=136P0.05P0.0001ORRORR中国人群中贝伐珠单抗联合紫杉醇相中国人群中贝伐珠单抗联合紫杉醇相比其他单纯化疗比其他单纯化疗ORR翻倍提升！翻倍提升！Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.（非学术比较，仅供参考）恩度恩度l内皮抑素(恩度恩度)是广谱是广谱

38、(泛靶点泛靶点)更安全的抗血管生成药物，也是更安全的抗血管生成药物，也是NSCLC精精准治疗的策略之一。准治疗的策略之一。l在早期NSCLC,应用恩度联合化疗可以使应用恩度联合化疗可以使VEGF(+)的患者比的患者比VEGF(-)的的患者患者DFS得到显著延长得到显著延长(48个月个月vs 40个月个月) 这为恩度后续在这为恩度后续在NSCLC术后术后辅助治疗方面的研究和临床应用提供了方向辅助治疗方面的研究和临床应用提供了方向 对于治疗对于治疗IIIA期期NSCLC，恩，恩度联合化疗新辅助治疗可以提高临床获益率，达到临床降期、增加手术切度联合化疗新辅助治疗可以提高临床获益率，达到临床降期、增加

39、手术切除率的目的。除率的目的。l局部晚期NSCLC，鳞癌和腺癌患者对于放疗联合恩度治疗模式的反应，鳞癌和腺癌患者对于放疗联合恩度治疗模式的反应可能不同。治疗后出现明显灌注参数下降的患者可能预示着治疗获益。可能不同。治疗后出现明显灌注参数下降的患者可能预示着治疗获益。l对于晚期NSCLC：恩度足周期使用，相比短周期治疗能给：恩度足周期使用，相比短周期治疗能给NSCLC患者患者带来超过带来超过20个月的个月的OS，最大化患者的生存获益。胸腔内注射恩度联合顺，最大化患者的生存获益。胸腔内注射恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液疗效较好铂治疗恶性胸腔积液疗效较好 耐受性佳耐受性佳,能明显改善患者的生活质量能明

40、显改善患者的生活质量 l恩度优化持续泵注15mg/m2/d剂量可能会获得更好的疗效，期待后续进剂量可能会获得更好的疗效，期待后续进一步的研究。一步的研究。目录目录l新辅助化疗l辅助化疗l化疗lTKI治疗l抗血管生成治疗l维持治疗维持治疗NCCN Guidelines V3.2014晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破维持化疗诊断CR/PR/SDPD疾病进展一线化疗 二线化疗等待观察晚期NSCLC患者PD疾病进展二线化疗策略 2延缓进展,延长总生存策略 1晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破维持治疗继续维持换药维持在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时，至少使用一个一线治疗药物在一线治疗4-6周期未出

41、现疾病进展时，使用一个一线治疗未用过的药物NCCN Guidelines V3.2014晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破 吉西他滨组：6.6个月BSC组：5.0个月P0.001 研究全程维持阶段 吉西他滨组：3.6个月BSC组：2.0个月P80: n=99lKPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015

42、.1.00.20.004812162024283236PFS时间 (月)多西他赛 60mg/m2 (n=106)中位PFS：6.1个月；1/2年PFS：19.5%/7.0%BSC (n=45)中位PFS：2.8个月；1/2年PFS：8.9%/3.0%P=0.002晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.多西他赛：中位14.1 (95%CI: 11.3, 17.7)个月BSC： 中位14.1 (95%CI: 9.3, 19.4)个月1.000.750.500.250.000510152025303540时间 (月)HR=0.95; P=0.77晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破HR=0.62P=0.00006时间 (月)03691215PFS0.01.0培美曲塞 (n=359)：中位4.1个月安慰剂 (n-180)： 中位2.8个月PFS（维持治疗阶段）Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.