长春西汀在脑血管疾病中的应用

1、12功能2%脑血流：占心输出量的1520%氧消耗：占机体消耗量的20%葡萄糖：肝糖原75%脑血流氧气葡萄糖充足33040%，功能丧失，半暗带1520%，细胞死亡，梗死灶急性脑梗死British Journal of Pharmacology (2008) 153 S44S544缺血半暗带脑血流和代谢的变化10036020406080100120未卒中卒中30minCBF%-22%-50%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%30min2hATP下降%1.Back T, et al. J Neurol. 2004 Apr;251(4):388-97. 2. Kohno K,et a

2、l. Magn Reson Imaging.1995;13(1):73-80.5细胞酶活化钙超载离子泵功能障碍兴奋性神经递质细胞损伤自由基炎症反应缺血瀑布效应（损伤级联反应）损 伤 根 源Moskowitz MA, et al.Neuron. 2010 Jul 29;67(2):181-98.脑血流能量代谢衰竭（ATP合成障碍）6增加病灶区脑血流改善缺血组织代谢从根源抑制损伤，保护缺血半暗带为其他神经保护措施提供了必要的基础7脂溶性，更易透过血脑屏障小蔓长春花Hundred Years AgoIn Europe长春胺1953Schlittlery长春西汀1978Gedeon Richter脑梗

3、塞、高血压脑病、脑动脉硬化症，改善脑退化症状、美尼尔氏综合征等脑血管活性生物活性关键基团8 药理研究历程PDE1抑制剂抑制剂抑制抑制IKK1970s增加脑血流增加脑血流1980s窃血反转效应窃血反转效应1990s改善缺血组织代谢改善缺血组织代谢2010s干预炎症损伤的作用干预炎症损伤的作用9PDE1磷酸二酯酶 PDE1抑制剂PDE1APDE1BPDE1C调节血管平滑肌的紧张性记忆学习免疫调节平滑肌增殖神经信号传递Giachini F R et al，J. Hypertension,2011, 57(3): 655 -63.Noguera M A, Naunyn Schmiedebergs Ar

4、ch Pharmacol,2001, 363 (6): 612 -9.长春西汀开文通10 增加脑血流8例脑血管病患者，给予长春西汀1mg/kg（溶于100ml生理盐水，滴注25min）353739414345474951给药前10分钟后32分钟后CBF(mL.min-1 g-1 100.)387.340.86.849.012.9P0.05Polgr M, et al. J Pharm Biomed Anal. 1985;3(2):131-9.25%11dyn sec cm-511.79.5024681012脑血管阻力P0.01Solti F, et al. Arzneimittelforsch

5、ung. 1976;26(10a):1945-7.降低血管阻力抑制血管收缩、增加脑血流开文通 10mg，输注4-6分钟给药前和给药后3-6分钟均对循环系统进行检测12%15.317.51012141618脑血流占心输出比例治疗前治疗后P0.01Solti F, et al. Arzneimittelforschung. 1976;26(10a):1945-7.降低血管阻力增加心脏对大脑的供血抑制血管收缩、增加脑血流开文通 10mg，输注4-6分钟给药前和给药后3-6分钟均对循环系统进行检测13降低血管阻力增加心脏对大脑的供血增加病灶区血流量5859606162636465666768治疗前治疗

6、6周后ml/100g/min大脑灰质血流量平均脑血流量相关脑半球血流量病灶区血流量Tamaki N, et al. Ther Hung. 1985;33(1):13-21.p0.05抑制血管收缩、增加脑血流窃血反转效应133疝吸入法测定脑血管疾病患者经长春西汀治疗后的CBF141. Bnczk P, et al. Eur J Ultrasound. 2002 Jun;15(1-2):85-91. 2. Tohgi H,et al. Arzneimittelforschung. 1990 Jun;40(6):640-3.3. Kovcs L. et al. Ther Hung. 1985;33(

7、1):50-7. 4. Szakll S. et al. J Neuroimaging. 1998 Oct;8(4):197-204. 15单次静脉注射长春西汀（开文通）对卒中患者脑代谢的影响（一项PET研究）卒中患者N1250mg长春西汀（溶于500ml生理盐水）静脉滴注45分钟单光子发射计算机体层扫描(SPECT) / PET 单光子发射计算机体层扫描(SPECT) / PET 葡萄糖代谢葡萄糖代谢: : 脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖-PET (-PET (FDG-PETFDG-PET) )大脑血流量大脑血流量: : 六甲基丙二基胺肟六甲基丙二基胺肟-SPECT (-SPECT (HMPAO-SP

8、ECTHMPAO-SPECT) ) PET PET 分析分析: :以以Volume-of-interest (VOI)Volume-of-interest (VOI) 为基础为基础评价评价指标：指标：Szakll S. et al. J Neuroimaging. 1998 Oct;8(4):197-80.130.1200.020.040.060.04对侧半球病灶区K1常数常数（葡萄糖的摄取速率）（葡萄糖的摄取速率）治疗前治疗后Szakll S. et al. J Neuroimaging. 1998 Oct;8(4):197-204. 改善缺血

9、组织代谢17治疗前治疗后治疗前后对比Szakll S. et al. J Neuroimaging. 1998 Oct;8(4):197-204. 改善缺血组织代谢葡萄糖代谢图18Szakll S. et al. J Neuroimaging. 1998 Oct;8(4):197-204.治疗前 治疗后 开文通单剂量滴注显著提高卒中患者大脑健康组织和卒中周围区域的葡萄糖转运和脑代谢速率卒中病人人脑三维代谢图谱 改善缺血组织代谢19开文通干预炎症新机制美国科学院院报20开文通通过IKK途径抑制炎症因子释放Medina AE.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 1

10、;107(22):9921-2. Jeon KI,et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 25;107(21):9795-800. Jeon 等通过实验发现，开文通可抑制IKK，从而抑制炎症介质的基因转录，达到抗炎的目的，这与其抑制PDE-1的机制是相对独立的新的机理泛素连接酶泛素连接酶21外周白细胞白细胞脑脑实质侵润实质侵润内源性小胶质细胞小胶质细胞活化活化Tobin MK, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Oct;34(10):1573-84. 22内源性小胶质细胞小胶质细胞活化活化Tobin MK,

11、et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Oct;34(10):1573-84. 23开文通抑制小胶质细胞活化小胶质细胞经LPS诱导后活化，MTT测定值升高给予开文通后，测定值显著降低，并呈剂量依赖性+0.0 0.51.01.5MTT细胞检测活性（OD）PBSF=33.66 P0.001LPS开文通 （M）10800+30205040706080Zhao YY. et al. Neuron Glia Biol. 2011 May;7(2-4):187-97.+ + + + +24开文通减少小胶质细胞活化产生的炎性介质LPS+开文通 50M LPS+开文通 20

12、M PBSLPSLPS+开文通 50M LPS+开文通 20M PBSLPS P 0.05 P 0.01 P 0.001开文通开文通开文通开文通25外周白细胞白细胞脑脑实质侵润实质侵润Tobin MK, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Oct;34(10):1573-84. 26开文通降低血管内皮细胞粘附因子的表达Jeon KI, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 25;107(21):9795-800. 注：VCAM-1：血管细胞间粘附分子-1；ICAM-1：细胞间粘附分子-1；vs. 对照*P0.

13、05vs. 单用TNF- #P0.05 -10080604020014012054321076VCAM-1ICAM-1相对mRNA水平TNF- 开文通+-+-+-+-*#27开文通降低白细胞对血管内皮细胞的趋化性0 1020403050*#vs. 对照 ：*P0.05 vs. 单用TNF- ： #P0.05 各剂量组的单核白细胞对血管内皮细胞的趋化性（迁移数量）(x 103)-TNF- +0开文通205050 (M) #Jeon KI, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 25;107(21):9795-800. 开文通抑制单核细胞粘附和趋化性，

14、这是炎症的关键过程2829长春西汀(开文通)治疗急性脑梗死的疗效与安全性的临床研究刘刘楠楠, ,等等. .中华神经医学杂志中华神经医学杂志,2014.3;13(3):273-276.,2014.3;13(3):273-276.目的目的：评价长春西汀评价长春西汀(开文通开文通)治疗急性脑梗死的疗效与治疗急性脑梗死的疗效与安全性安全性方法：方法：评价评价指标：指标： 采用采用简易精神状态量表简易精神状态量表(MMSE)、美国国立卫生研究院卒中、美国国立卫生研究院卒中量表量表(NIHSSl）、改良的）、改良的Rankin量表量表(mRS)及及Barthel指数指数评价评价急性脑梗死急性脑梗死610例

15、例研究组研究组469例例对照对照组组141例例口服抗口服抗血小板药物血小板药物+长春西汀长春西汀注射液注射液(开文通开文通)30 mg/250ml，缓慢静滴，每天一次共缓慢静滴，每天一次共14天天口服抗血小板聚集物口服抗血小板聚集物30治疗后治疗后14 d的的mRS评分：评分：试验组试验组(1.851.28)优于对照组优于对照组(1.971.23), P0.052.482.181.9700.511.522.53治疗前治疗7天治疗14天治疗组对照组P0.05mRS评分 降低早期残疾率刘刘楠楠, ,等等. .中华神经医学杂志中华神经医学杂志,2014.3;13(3):273-

16、276.,2014.3;13(3):273-276.315.773.131.376.024.432.6301234567治疗前治疗14天治疗90天治疗组对照组P0.05治疗治疗后后90d90d试验组动态试验组动态NIHSSNIHSS评分评分( (1.371.372.08)2.08)明显明显优于对照优于对照组组(2.63(2.63土土4.98)4.98) 差异差异有统计学意义有统计学意义( (P0.05)P0.05)NIHSS评分 改善神经功能刘刘楠楠, ,等等. .中华神经医学杂志中华神经医学杂志,2014.3;13(3):273-276.,2014.3;13(3):273-276.32Bar

17、thel指数 改善日常生活能力65.4176.1487.2167.5274.0780.6020406080100治疗前治疗14天治疗90天治疗组对照组治疗治疗后后90 d90 d试验组试验组BarthelBarthel指数指数(87.21(87.2117.29)17.29) 明显明显优于优于对照组对照组(80.60(80.6025.06).25.06).差异差异有统计学意义有统计学意义( (P0.004) )P=0.004刘刘楠楠, ,等等. .中华神经医学杂志中华神经医学杂志,2014.3;13(3):273-276.,2014.3;13(3):273-276.3324.3425.8426.

18、6227.4224.5725.3625.9425.5922232425262728治疗前治疗7天治疗14天治疗90天治疗组对照组治疗治疗后后90 d的的MMSE量表评分：试验组量表评分：试验组 (27.42土土5.24)明显明显优于对照优于对照组组(25.597.3), P0.008P0.008MMSE 评分 改善认知功能刘刘楠楠, ,等等. .中华神经医学杂志中华神经医学杂志,2014.3;13(3):273-276.,2014.3;13(3):273-276.34安全性 - 实验室检查35结论长春西汀（开文通）能够显著促进急性脑梗死患者神经功能的恢复和日常生活能力的改善。同时安全性高，治疗

19、过程中无明显不良反应 长春西汀（开文通）治疗急性脑梗死安全有效36开文通 对脑血流量和认知功能的影响目的目的：评价长春评价长春西汀西汀(开文通开文通 )对对卒中卒中患者脑血流量和认知功能的影响患者脑血流量和认知功能的影响方法：方法：评价评价指标：指标： 采用采用CGI评分和心理测量（包括简易评分和心理测量（包括简易精神状态量精神状态量表表MMSE和和ADAS-Cog）以及以及经颅经颅多普勒超声（多普勒超声（TCD）检测患者）检测患者ECG、血压、心率、血压、心率缺血缺血性性卒中卒中患者患者 (16例例)轻度轻度认知障碍认知障碍患者（患者（MCI)(15例例)口服口服开文通开文通 10mg/d，

20、为期，为期3个月个月6周和周和12周周评价疗效评价疗效Attila Valikovics MD. et al. Date of receipt at the DocumentationUnit. Date: 2006-07-1837开文通 显著提高脑血流速度1010.210.410.610.8缺血性中风患者MCI患者TCD检测的流速改善%（相比于基线）TCD检测的流速改善检测的流速改善%（相比于基线）显示：（相比于基线）显示：开开文通文通 显著显著提高缺血性提高缺血性卒中卒中患者及患者及MCI患者脑患者脑血流流速血流流速Attila Valikovics

21、MD. et al. Date of receipt at the DocumentationUnit. Date: 2006-07-1838开文通 显著改善患者认知功能开开文通文通 显著显著改善改善缺血性缺血性卒中卒中患者及患者及MCI患者认知功能障碍患者认知功能障碍25.7526.827.8128.672424.52525.52626.52727.52828.529缺血性中风患者MCI患者MMSE评分评分7.064.534.692.8012345678缺血性中风患者MCI患者ADAS-Cog评分评分治疗后治疗后治疗前治疗前Attila Valikovics MD. et al. Date of receipt at the DocumentationUnit. Date: 2006-07-1839开文通针+片12项研究项研究397例患者例患者（ TIA TIA、脑、脑梗死、脑出血、蛛