风湿性疾病的生物治疗进修生

1、风湿病概念及治疗进展华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿科黄安斌一、风湿病学（Reumatology）历史回顾 第一阶段（前3-18世纪）：流动（Reuma）-体液论（血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁）。 第二阶段（18-20世纪）：风湿病分类学发展。1776年UA的发现-Gout-现代风湿病学开始；19世纪末AS与其它脊柱炎区别开来；1941年Klemperer研究SLE和硬皮病并总结Klinge研究风湿热的成果，提出“胶原病”的概念；1952年Ehrich建议将“胶原病”改名为“结缔组织病”。 第三阶段（20世纪末-现在）：免疫学与分子生物学阶段。风湿病领域不断扩大与深入。现在临床上仍然用风湿

2、病概念。近十余年来，ENA抗体谱、RF分类、dsDNA、ANA核型、ANCA、CPK、HLA-B27、抗角质蛋白抗体、anti-CCP 、anti-RA33 、免疫复合物、补体、淀粉样蛋白A、遗传标记物等检测不断用于临床，加速了风湿病的发展。二、现代风湿病的概念 症状学概念：各种酸痛和疼痛的统称。 病理学概念：凡是累及骨、关节、肌肉、筋膜、血管的各种全身性疾病。 病因学概念：各种内外因素（物理、化学、生物、自身免疫、代谢等）导致的急慢性炎症和损伤。 范畴学概念：与各临床学科渗透最广、与基础医学结合最紧密的一门“综合性”临床学科。三、现代风湿病学的范围与分类 按发病机理分类(自身免疫性疾病；退行

3、性疾病；代谢性疾病；感染性疾病；环境因素相关性疾病) 按症状分类（痛性疾病；发热性疾病；水肿性疾病；肌无力性疾病；体表异常体征性疾病等） 按预后分类（良性、自限性、可控性、恶性） 按病变部位分类（骨关节、皮肤粘膜、肌肉筋膜、血管、眼、内脏等）四、风湿病的特点 系统性 多变性 多样性 疑难性 可控性 自限性 可转化性 糖皮质激素治疗的有效性五、风湿病诊断的“三步曲” 深入分析，明确诊断。 活动程度和严重程度的判断。 预后判断。六、风湿病治疗应注意的几个问题 精神与生理 防与治 控制症状与控制病情 作用与副作用 局部与全身 近期与长远 本病与合并症、并发症七、风湿病研究方向和展望 病因与发病机理

4、数字化诊断 生物治疗与基因治疗八、风湿病的免疫与生物治疗八、风湿病的免疫与生物治疗 风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展最快的研究领域之一。不少制剂如来氟最快的研究领域之一。不少制剂如来氟米特、骁悉、米特、骁悉、Enbrel及安必丁等已先后及安必丁等已先后应用于临床，并取得了较好的治疗效果。应用于临床，并取得了较好的治疗效果。从而，为类风湿关节炎、系统性红斑狼从而，为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病提供了新的治疗方法。疮等风湿病提供了新的治疗方法。 治疗治疗RA的生物制剂的生物制剂作用靶点作用靶点已上市已上市研发中研发中 TNFaetanerceptinfl

5、iximabadalimumabgolimumabcertolizmab pegolsingnalin molecular inhibitors IL-1anakinrarilonacept, eta IL-6toclizumab B细胞细胞rituximabbelimumab, TACI-Ig, ofatumumab,ocrelizumab, etc T细胞细胞abataceptICOS inhibitors, etc 治疗治疗RA肯定有效的生物制剂肯定有效的生物制剂p抑制关键的单个抑制关键的单个细胞因子活性细胞因子活性p细胞间信号传递细胞间信号传递p抑制抑制B B细胞功能细胞功能抑制关键的

6、单个细胞因子活性可有效抑制关键的单个细胞因子活性可有效治疗治疗RA 全面认识生物制剂全面认识生物制剂p一大类药物一大类药物, , 发展迅猛发展迅猛, , 已广泛用于临床已广泛用于临床p其间作用机制、疗效和副作用差异巨大其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, , 即即使在使在TNFTNF 抑制剂间抑制剂间p治疗治疗RARA的生物制剂是目前种类最多、验证最的生物制剂是目前种类最多、验证最全面、疗效最为肯定的一类全面、疗效最为肯定的一类停用所有药物停用所有药物停用生物制剂停用生物制剂抑制骨破坏抑制骨破坏临床缓解临床缓解改善功能改善功能抑制炎症抑制炎症止痛止痛Inf-BeStInf-BeStInf-Be

7、StInf-BeStInfInf-ATTRACT-ATTRACT，ASPIREASPIRE依那西普依那西普-TEMPO-TEMPO阿达木单抗阿达木单抗-PREMIER-PREMIER，DEO19DEO19利妥昔单抗利妥昔单抗-REFLEX-REFLEXInfInf-ATTRACT-ATTRACT，ASPIREASPIRE依那西普依那西普-TEMPO-TEMPO阿达木单抗阿达木单抗-PREMIER-PREMIER，DEO19DEO19利妥昔单抗利妥昔单抗-REFLEX-REFLEXAbataceptAbatacept-AIM-AIM，ATTAINATTAIN目目标标证据证据 治疗治疗RA生物制剂

8、的临床验证生物制剂的临床验证 全面认识治疗全面认识治疗RA的生物制剂的生物制剂改善症改善症状状/体征体征改善功改善功能能/生活生活质量质量抑制骨破抑制骨破坏坏安全性安全性(短期短期)安全性安全性(长期长期)经济性经济性TNFa抑制抑制剂剂IL-1抑制剂抑制剂abataceptrituximab生物制剂联合治生物制剂联合治疗疗NDMTX:非常好非常好:一般一般:好好:差差:非常差非常差细胞因子网络失衡学说 趋化因子 促炎性细胞因子 抗炎性细胞因子IL-6LIFOSMIL-1TNFaIL-12IL-15GM-CSFM-CSFFGFPDGFVEGFTGFbIL-10IL-13IL-11sTNF-RI

9、L-Ra免疫抑制剂 1.1.来氟米特（来氟米特（Leflunomide，爱诺华）是美国爱诺华）是美国FDA于于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。年开始在国内应用。该药是一种小分子化合物，其分子量仅该药是一种小分子化合物，其分子量仅270道尔道尔顿，半衰期顿，半衰期8.80.77天，在体内迅速转变为活天，在体内迅速转变为活性形式性形式A77 1726。来氟米特通过抑制二氢乳清来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制

10、淋巴细胞活化及由此合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤期，而甲氨喋呤则在晚则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。 2.2.骁悉（骁悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸霉酚酸酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成份

11、为次黄嘌呤份为次黄嘌呤5磷酸脱氢酶抑制剂磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成合成的限速酶。由于激活的的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。（如粘附因子）的表达。 3.3.泰克立

12、姆（泰克立姆（Tacrolimus）即即 FK506。该制剂该制剂是真菌是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物，的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。泰克立姆口其结构与大环内酯类抗生素相似。泰克立姆口服吸收缓慢，半衰期为服吸收缓慢，半衰期为8.7小时，其免疫抑制机小时，其免疫抑制机理与环孢菌素理与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环类似，但作用更强。它在比环孢菌素孢菌素A低低10-100倍的浓度下即具有抑制倍的浓度下即具有抑制IL-2、IL-3及及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是细胞，是T细胞活化的抑制剂，尤其具有很强

13、细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。用。生物治疗生物治疗 一、一、TNFa抑制剂的研发和临床应用抑制剂的研发和临床应用 TNFa能够刺激滑膜增生、促进前列腺素和金能够刺激滑膜增生、促进前列腺素和金属蛋白酶产生；属蛋白酶产生； TNFa在在RA的发病过程中处于的发病过程中处于关键地位，阻断关键地位，阻断TNFa的作用，可阻断由此导的作用，可阻断由此导致的细胞因子网络失衡，起到治疗作用。致的细胞因子网络失衡，起到治疗作用。 TNFa抑制剂主要包括抗抑制剂主要包括抗TNFa抗体、可溶性抗体、可溶性TNFa受体、受体、 TN

14、Fa反寡核苷酸等，目前，这类反寡核苷酸等，目前，这类药物中已有两种通过美国药物中已有两种通过美国FDA的批准上市，用的批准上市，用于于RA的治疗的治疗1. 抗抗TNFa抗体抗体 infliximab (RemicadeTM) CDP571 D2E7 CDP870 Infliximab（RemicadeTM, CA2）是美国是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合药厂生产的一种人鼠融合TNF 单单克隆抗体。该抗体可变区（克隆抗体。该抗体可变区（Fab）为小为小鼠蛋白，而恒定区（鼠蛋白，而恒定区（Fc）则为人的蛋白则为人的蛋白序列。因此，其抗原性较小。序列。因此，其抗原性较小。Infliximab

15、可特异性结合可溶性及膜结合型可特异性结合可溶性及膜结合型TNF ，从而抑制从而抑制TNF 引起的免疫及炎症反应。引起的免疫及炎症反应。2.可溶性TNFa受体 p75TNF受体受体Fc融合蛋白融合蛋白 (EnbrelTM) p55TNF受体受体Fc融合蛋白融合蛋白 (Lenercept) PEG偶连的截短型偶连的截短型p55TNF受体受体 Enbrel（Entanercept）是由美国惠氏白宫和是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性性TNF 受体融合蛋白。它是由受体融合蛋白。它是由TNF受体受体 蛋白蛋白的膜外区与人的膜外区与人IgG1

16、的的Fc段融合蛋白构成的二聚段融合蛋白构成的二聚体。体。Enbrel可结合血清中的可溶性可结合血清中的可溶性TNF 及及TNFb b，并由此阻断二者与细胞表面并由此阻断二者与细胞表面TNF受体受体的结合，抑制由的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应受体介导的异常免疫反应及炎症过程。及炎症过程。Enbrel含含934个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量为为150kd，其半衰期为其半衰期为115小时。小时。二、白细胞介素二、白细胞介素-1抑制剂抑制剂 1.白细胞介素白细胞介素-1受体拮抗剂受体拮抗剂 美国美国FDA在在2001年年11月批准月批准Amgen公司公司的重组的重组IL-1受体拮抗剂（简

17、称受体拮抗剂（简称IL-1Ra，商品名商品名Kineret）上市，治疗常规药物无上市，治疗常规药物无效的顽固性效的顽固性RA。这是继美国这是继美国Immunex公公司司Enbrel上市后，第二个上市的治疗上市后，第二个上市的治疗RA的基因工程药物。的基因工程药物。 2.可溶性可溶性IL-1受体受体 型型IL-1受体（受体（CD121a） 型型 IL-1受体受体 (CD121b)3.安必丁（安必丁（Artodar Diacerein, 双醋瑞因）双醋瑞因） 一种新的白介素（一种新的白介素（IL）-1抑制剂。该制剂为小抑制剂。该制剂为小分子（分子量分子（分子量368.3）蒽醌类大黄属二乙酰衍生）蒽

18、醌类大黄属二乙酰衍生物，生物半衰期物，生物半衰期2.7-6.6小时，化学名二乙酰二小时，化学名二乙酰二氢蒽羧酸。氢蒽羧酸。 安必丁的作用机制包括：（安必丁的作用机制包括：（1）抑制）抑制IL-1的活的活性；（性；（2）抑制滑膜组织中）抑制滑膜组织中IL-1的合成；（的合成；（3）抑制软骨细胞中抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；（受体的表达；（4）阻遏）阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；（的生成；（5）促进胶原及氨基多糖的合成；）促进胶原及氨基多糖的合成；（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。三、其他

19、细胞因子疗法 重组的IL-10、IL-4或IL-11基因治疗 腺病毒介导的基因转移 逆转录病毒介导的基因转移 单纯疱疹病毒介导的基因转移 腺相关病毒介导的基因转移 非病毒载体基因导入系统 反义寡核苷酸药物 TCR及及HLA-DR4/1多肽多肽 多年来多年来HLA-DR4/1多肽能否用于类风湿关节炎的多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，治疗一直受到人们的关注。最近，Clair 等在一等在一项随机双盲对照研究中将项随机双盲对照研究中将DR4/1多肽用于类风湿多肽用于类风湿关节炎，取得了肯定的治疗效果。研究者给患者关节炎，取得了肯定的治疗效果。研究者给患者分别注射分别注射DR4/

20、1多肽多肽1.3、4及及13mg，每每6周或周或8周周一次，连续一次，连续3-4次，结果发现接受治疗的类风湿次，结果发现接受治疗的类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵等临床症状明显改关节炎患者的关节肿痛、晨僵等临床症状明显改善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较好。这项工作表明，好。这项工作表明，HLA-DR4/1多肽可能是一种多肽可能是一种新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本的临床观察只能证明的临床观察只能证明DR4/1多肽可能有临床应用多肽可能有临床应用价值，其确切的治疗效果及安全性尚需要进一步价值，

21、其确切的治疗效果及安全性尚需要进一步研究。研究。局部治疗 1.物理治疗 2.腔内注射 3.软组织液体松解术SLE生物制剂应用及展望1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗) 2. 抗共刺激因子治疗 3. 细胞因子治疗1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗)利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体,用于人体后可产生“人抗嵌合物反应(HACA)”的不良反应。临床研究表明,利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。Albert等在2003年,应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者,其中6例临床症状有改善,3例达到持续临床缓解,2例发生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者,其中16例完成全部