临床流行病学概论顾明君

1、临床流行病学概论上海长征医院上海长征医院 顾明君顾明君临床实践特点临床实践特点 临床医学的不确定性临床医学的不确定性 病人的复杂性病人的复杂性 病人利益至上病人利益至上临床观察结果临床观察结果 不真实的结果不真实的结果 真实的结果真实的结果 部分真实部分失真部分真实部分失真 去伪存真去伪存真 去粗取精去粗取精 吸取精华吸取精华 去除糟粕去除糟粕 临床流行病学 clinical epidemiology 床边流行病学 bedside epidemiology 临床科研设计、测量和评价（DME） design,measurement& evaluation临床流行病 流行病学、医学统计学、

2、临床经济学及医学流行病学、医学统计学、临床经济学及医学社会学、计算机技术社会学、计算机技术+临床医学临床医学 进行严格的临床研究设计、测量与评价进行严格的临床研究设计、测量与评价 探讨疾病的病因及危险因素、发病机理、临探讨疾病的病因及危险因素、发病机理、临床表现、诊断、治疗、预防及预后等临床规床表现、诊断、治疗、预防及预后等临床规律律 帮助解决临床医疗实践和研究中所碰到的问帮助解决临床医疗实践和研究中所碰到的问题。题。基本目的是帮助临床医师在临床基本目的是帮助临床医师在临床研究中获得真实可靠的结果，并研究中获得真实可靠的结果，并有效地利用和发展已获得的成果，有效地利用和发展已获得的成果，提高医

3、疗、教学和科研的水平，提高医疗、教学和科研的水平，促进循证医学的发展。促进循证医学的发展。临床流行病学的基础是临床医学临床流行病学的基础是临床医学主要的研究基地是临床各个学科主要的研究基地是临床各个学科 研究对象是患病个体及其相应的患病群研究对象是患病个体及其相应的患病群体，由医院内的个体病人的诊治扩大到体，由医院内的个体病人的诊治扩大到人群的病症诊治，使医院内与人群中对人群的病症诊治，使医院内与人群中对疾病发生发展诊治及转归规律的研究彼疾病发生发展诊治及转归规律的研究彼此结合，这既可达到认识临床个体患者此结合，这既可达到认识临床个体患者的特性，也有利于达到研究其群体规律的特性，也有利于达到研

4、究其群体规律的目的。的目的。 它阐述了如何进行严格的临床观察和研它阐述了如何进行严格的临床观察和研究。究。 探索致病的重要危险因素，调查危险因探索致病的重要危险因素，调查危险因素与疾病的因果关系；素与疾病的因果关系； 如何对各种诊断试验进行科学的评价、如何对各种诊断试验进行科学的评价、选择和建立更好的诊断试验和合理制定选择和建立更好的诊断试验和合理制定正常值；正常值； 如何开展试验性预防及治疗研究，对各如何开展试验性预防及治疗研究，对各种防治措施进行有效性的评估，区别有种防治措施进行有效性的评估，区别有用或无用，甚至是有害的治疗方案；用或无用，甚至是有害的治疗方案； 如何研究疾病预后并进行正确

5、的评定，如何研究疾病预后并进行正确的评定，以保证观察和研究结果的准确可靠而不以保证观察和研究结果的准确可靠而不被歪曲；被歪曲； 如何对诊断和治疗的成本效益、成本效如何对诊断和治疗的成本效益、成本效果和成本效用等进行经济学评价；如何果和成本效用等进行经济学评价；如何进行系统评价，帮助作出临床决策。进行系统评价，帮助作出临床决策。 临床流行病学工作者必须具有良好的临临床流行病学工作者必须具有良好的临床基础，床基础， 同时必须与流行病学家、统计学家、卫同时必须与流行病学家、统计学家、卫生经济学家和社会医学家密切合作。生经济学家和社会医学家密切合作。临床研究的设计、测量和评价临床研究的设计、测量和评价

6、 防止因机遇（即抽样误差，是因随机变防止因机遇（即抽样误差，是因随机变异引起的误差）及偏倚（即系统误差，异引起的误差）及偏倚（即系统误差，是对真实性的偏离）引起的临床观察和是对真实性的偏离）引起的临床观察和研究结果失真。研究结果失真。 使得临床研究获得的成果以及用于指导使得临床研究获得的成果以及用于指导临床诊断和防治的决策，不仅依赖于临临床诊断和防治的决策，不仅依赖于临床经验，而且也能建立在科学依据的基床经验，而且也能建立在科学依据的基础上。础上。设计设计是指临床观察方法和研究方法的设计。是指临床观察方法和研究方法的设计。选择合适的研究方案选择合适的研究方案 针对研究目的或要证实的某种针对研究

7、目的或要证实的某种假设需选择合适的研究方案。假设需选择合适的研究方案。实验性研究实验性研究 可以人为控制条件，随机分组，有可以人为控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨被研究目的地设置各种对照，直接探讨被研究因素与疾病或事件之间的联系。实验性因素与疾病或事件之间的联系。实验性研究常用的是随机对照试验、前后对照研究常用的是随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验及序贯试验。试验、交叉对照试验及序贯试验。观察性研究观察性研究 不能人为地控制试验条件，只能在自不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，模拟实验性研究，尽量地控然情况下，模拟实验性研究，尽量地控制非研究因素，以得到真实性结果

8、，观制非研究因素，以得到真实性结果，观察性研究有描述性研究、横断面研究、察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。病例对照研究与队列研究。临床科研设计方案临床科研设计方案 研究因素能否主动控制？研究因素能否主动控制？NO YES观察性研究观察性研究 (Observational) 试验性研究试验性研究(Experimental) 是否有对照组？是否有对照组？ NO YES 无对照无对照 有对照有对照 描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究(Descriptive) (Analytic)随机对照试验随机对照试验临床对照试验临床对照试验 患病率患病率 发病率发病率 研究开始时有无

9、研究结果？研究开始时有无研究结果？ E O E O E O回顾性研究回顾性研究 前瞻性研究前瞻性研究 断面研究断面研究(Case-control) (Cohort) (Cross-sectional)证据分级（治疗）证据分级（治疗）1一级：来自设计很好的随机对照试验的系一级：来自设计很好的随机对照试验的系统评价的证据统评价的证据二级：来自具有适当样本量且设计合理的二级：来自具有适当样本量且设计合理的随机对照试验的证据随机对照试验的证据三级：来自非随机但设计很好的试验（包三级：来自非随机但设计很好的试验（包括队列研究、病例括队列研究、病例- -对照研究或无对照的对照研究或无对照的系列病例观察）的

10、证据系列病例观察）的证据 证据分级证据分级2四级：来自多中心或研究小组设计很好的四级：来自多中心或研究小组设计很好的非实验性研究的证据非实验性研究的证据五级：有名望专家的意见或依据临床证据、五级：有名望专家的意见或依据临床证据、描述性研究、专家委员会的报告描述性研究、专家委员会的报告六级：别人曾经告诉的经验六级：别人曾经告诉的经验证据分级证据分级3 前两级证据的可靠性最强，其它级别证前两级证据的可靠性最强，其它级别证据的可靠性依次较弱。据的可靠性依次较弱。 证据的强度与偏倚和混杂因素被控制的证据的强度与偏倚和混杂因素被控制的程度相关。程度相关。 效应明显的研究在控制偏倚和随机误差效应明显的研究

11、在控制偏倚和随机误差时不要求与效应小的研究一样严格。时不要求与效应小的研究一样严格。确定合适的研究对象确定合适的研究对象 确定合适的研究对象（包括对照确定合适的研究对象（包括对照组），研究的对象须符合公认的诊断标组），研究的对象须符合公认的诊断标准，同时按课题设计要求，确定具体对准，同时按课题设计要求，确定具体对象的纳入标准及排除标准，必要时尚需象的纳入标准及排除标准，必要时尚需有退出试验标准及中止试验标准。有退出试验标准及中止试验标准。确定试验观察的期限确定试验观察的期限 确定试验观察的期限，试验观察期确定试验观察的期限，试验观察期限的确定需有生物学及临床的试验依据，限的确定需有生物学及临床

12、的试验依据，观察过短易致假阴性结论，过长可致资观察过短易致假阴性结论，过长可致资源的浪费。源的浪费。确定研究估计样本的大小确定研究估计样本的大小 确定研究估计样本的大小（即研究确定研究估计样本的大小（即研究对象的例数）；根据研究设计的假设条对象的例数）；根据研究设计的假设条件以及容许的件以及容许的1型错误及型错误的水平，型错误及型错误的水平，计算合适的样本需要量，以防样本量不计算合适的样本需要量，以防样本量不足而造成假阴性的错误结论；同时又可足而造成假阴性的错误结论；同时又可避免样本量过多导致不必要的资源及时避免样本量过多导致不必要的资源及时间的消耗。间的消耗。 是否随机分组。是否随机分组。

13、是否采用盲法。是否采用盲法。 决定收集资料的方法。决定收集资料的方法。 如何测定结果。测量工具应客观可靠；如何测定结果。测量工具应客观可靠；评定者间的信度要高。评定者间的信度要高。 选用哪种合适的统计检验，以及决定资选用哪种合适的统计检验，以及决定资料分析方法等。料分析方法等。 制定控制研究质量的措施。制定控制研究质量的措施。 伦理问题。参试者和伦理问题。参试者和/或其家属是否在了或其家属是否在了解试验情况后表示正式同意（即知情同解试验情况后表示正式同意（即知情同意）；研究中部分病人是否得不到治疗；意）；研究中部分病人是否得不到治疗；如何处理保密资料；伦理委员会批准。如何处理保密资料；伦理委员

14、会批准。 对该课题所需的财力和物力作出预算。对该课题所需的财力和物力作出预算。测量测量 是以定量的方法来衡量和比较各种是以定量的方法来衡量和比较各种临床现象临床现象硬数据和软数据硬数据和软数据 如血压、心率、血糖等，称为硬数据，如血压、心率、血糖等，称为硬数据， 象自觉症状如恶心、疼痛程度等称为软象自觉症状如恶心、疼痛程度等称为软数据。数据。 统计上又分为定量数据、等级数据及名统计上又分为定量数据、等级数据及名义数据。义数据。效度和信度效度和信度 效度效度(validity)系指测定结果与相应测定事物真系指测定结果与相应测定事物真实情况符合的程度，影响数据效度的因素多为实情况符合的程度，影响数

15、据效度的因素多为系统误差；系统误差； 信度信度(reliability) 系指重复测定相对稳定的现象系指重复测定相对稳定的现象时，其多次结果彼此接近的程度，信度主要受时，其多次结果彼此接近的程度，信度主要受随机因素的影响。随机因素的影响。准确测量注意点准确测量注意点1处理的措施要有反应性，且其作用要能客处理的措施要有反应性，且其作用要能客观地反应出来，并能被临床及实验室等观地反应出来，并能被临床及实验室等检查方法及指标量度。检查方法及指标量度。2当处理的效应发生后，采用的测量方法要当处理的效应发生后，采用的测量方法要有较高的敏感性方能发现，并有良好的有较高的敏感性方能发现，并有良好的特异性方能

16、确定。特异性方能确定。准确测量注意点准确测量注意点3测量处理效应的指标必须有临床意义及公测量处理效应的指标必须有临床意义及公认的判断标准予以量度。认的判断标准予以量度。4注意变异对测量结果的影响注意变异对测量结果的影响 评价评价 是指运用科学方法制定出某些是指运用科学方法制定出某些规则，并运用这些规则来评价各种规则，并运用这些规则来评价各种临床研究的结论真实性和实用性。临床研究的结论真实性和实用性。评价评价 首先应进行方法学评价；首先应进行方法学评价； 其次进行临床和统计学意义的分析其次进行临床和统计学意义的分析评价以及对各种混杂因素进行分析评价以及对各种混杂因素进行分析判定，应特别注意偏倚和

17、机遇的影判定，应特别注意偏倚和机遇的影响；响； 最后应进行临床经济学评价包括成最后应进行临床经济学评价包括成本效果、成本效益、成本效用的评本效果、成本效益、成本效用的评价。价。研究设计阶段研究设计阶段 研究选题是否有价值；研究目的是否阐明；研究选题是否有价值；研究目的是否阐明；研究对象的诊断标准，纳入标准及排除标准及研究对象的诊断标准，纳入标准及排除标准及中止试验的标准是否明确，研究对象的来源是中止试验的标准是否明确，研究对象的来源是否交代；样本数是否足够；采用何种方案，采否交代；样本数是否足够；采用何种方案，采用何种形式对照，是否随机分组，是否采用盲用何种形式对照，是否随机分组，是否采用盲法

18、，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的法，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明确；干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明确；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；随访是否足够长及完整随访是否足够长及完整。研究设计阶段研究设计阶段 采用何种方案，采用何种形式对照，采用何种方案，采用何种形式对照，是否随机分组，是否采用盲法，该研究是否随机分组，是否采用盲法，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的干预被破盲的潜在性有多大；所采取的干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明措施是否阐明；研究结果的标准是否明确；研究结果的测定对于

19、研究目的来说确；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；随访是否足够长及完整。是否合适；随访是否足够长及完整。研究实施阶段研究实施阶段 各组在有关项目检测方法上是否相各组在有关项目检测方法上是否相同；研究中退出的比例是多少，退出的同；研究中退出的比例是多少，退出的数量与原因是否交代，各组退出的人数数量与原因是否交代，各组退出的人数是否交代并相似；不良反应是如何发现是否交代并相似；不良反应是如何发现的，是否交代清楚。的，是否交代清楚。研究分析阶段研究分析阶段 所有临床有关的结果都报道了所有临床有关的结果都报道了吗？统计方法是否写明出处，统计吗？统计方法是否写明出处，统计分析是否充分考虑；影响预后

20、因素分析是否充分考虑；影响预后因素是否充分考虑，有无混杂因素；是否充分考虑，有无混杂因素；研究分析阶段研究分析阶段 主要发现是否列出了可信区间；主要发现是否列出了可信区间； 结论是否确实由所作研究得出，结论是否确实由所作研究得出， 结果的解释，研究的发现有何种程度结果的解释，研究的发现有何种程度的普遍意义，的普遍意义， 从研究的发现或部分研究内容的分析从研究的发现或部分研究内容的分析有否得出新的理论有否得出新的理论研究质量的控制研究质量的控制不真实的结果不真实的结果、因系统误差（偏倚）的引入造成临床结果不、因系统误差（偏倚）的引入造成临床结果不正确正确 选择性偏倚选择性偏倚选择病人作为观察对象

21、时选择病人作为观察对象时产生的偏倚产生的偏倚 测量性偏倚测量性偏倚由于观察或测量而产生的由于观察或测量而产生的偏倚偏倚 混杂性偏倚混杂性偏倚分析结果时，由于存在其分析结果时，由于存在其他变量而造成改变观察结果的偏倚他变量而造成改变观察结果的偏倚、因机遇造成的观察结果不正确、因机遇造成的观察结果不正确 真实的结果真实的结果 观察结果是正确的（仅在排观察结果是正确的（仅在排除其他干扰因素之后，才接受这除其他干扰因素之后，才接受这一解释一解释) )准确准确 度度 如一项临床观察或研究确实反如一项临床观察或研究确实反映事实的本来面目，则认为是准确映事实的本来面目，则认为是准确的，称为准确度。对于准确的

22、观察的，称为准确度。对于准确的观察资料来说，它既不应存在偏倚，也资料来说，它既不应存在偏倚，也不应具有因机遇而造成的错误不应具有因机遇而造成的错误。内部准确度内部准确度 内部准确度指一项观察的各结果当内部准确度指一项观察的各结果当推及所研究病人时其正确的程度。它只推及所研究病人时其正确的程度。它只适用于所观察的某特定病人组的特定状适用于所观察的某特定病人组的特定状况，而不必要推及其他人群。临床观察况，而不必要推及其他人群。临床观察的内部准确度取决于观察进行的好坏程的内部准确度取决于观察进行的好坏程度，它也可受到偏倚和随机变异的影响。度，它也可受到偏倚和随机变异的影响。为使临床观察资料有价值必须

23、具备内部为使临床观察资料有价值必须具备内部准确度。准确度。外部准确度外部准确度 普遍性（外部准确度）指某批普遍性（外部准确度）指某批研究对象的观察结果应用于其他人研究对象的观察结果应用于其他人群的正确程度。对于一个临床医师群的正确程度。对于一个临床医师来说，常常要回答这样一个问题：来说，常常要回答这样一个问题：假定这个研究结果是正确的假定这个研究结果是正确的, , 可否可否也适用于我的病人？普遍性需要有也适用于我的病人？普遍性需要有一定的假设条件，即所研究的病人一定的假设条件，即所研究的病人群体与其他病人之间是可比的。群体与其他病人之间是可比的。机遇机遇 机遇是因随机变异所引起的误机遇是因随机

24、变异所引起的误差。在同一总体范围内的无偏性样差。在同一总体范围内的无偏性样本的离散，称之为随机抽样误差。本的离散，称之为随机抽样误差。抽样误差无一定方向，可以相互抵抽样误差无一定方向，可以相互抵销，还可通过改进抽样技术（如严销，还可通过改进抽样技术（如严格遵守随机化原则，分层抽样，提格遵守随机化原则，分层抽样，提高受检对象的受检率，减少失访率，高受检对象的受检率，减少失访率，增加样本含量是以及重复试验等）增加样本含量是以及重复试验等） 加以控制。但不可能完全避免。加以控制。但不可能完全避免。变异变异 分为测定变异和生物变异。分为测定变异和生物变异。 几种变异可以累积。几种变异可以累积。生物学变

25、异生物学变异 在个体内部不同时间、不同环境的生在个体内部不同时间、不同环境的生物学改变物学改变 个体间差异个体间差异测定变异测定变异 来自测定仪器的性能差别和观察者来自测定仪器的性能差别和观察者的操作效能差别，这种变异可以通过改的操作效能差别，这种变异可以通过改进仪器性能和通过仔细操作并严格遵循进仪器性能和通过仔细操作并严格遵循操作规则而减少，但当测定是凭检查者操作规则而减少，但当测定是凭检查者自己判断而不是用仪器时，变异则较难自己判断而不是用仪器时，变异则较难控制。控制。变异的来源变异的来源测量测量 仪器仪器 用于测量的工具用于测量的工具 观察者观察者 进行测量的人进行测量的人生物学的生物学

26、的 个体内个体内 不同时间和情况下个不同时间和情况下个 体的改变体的改变 个体间个体间 个体间的生物学差异个体间的生物学差异偏倚偏倚 偏倚是在研究组间变量差异时偏倚是在研究组间变量差异时产生的一种系统误差，不是所研究产生的一种系统误差，不是所研究的各组的各组 变量变量 的真正差别，是对真的真正差别，是对真实情况的偏离，这种误差具有明显实情况的偏离，这种误差具有明显的倾向性，或偏高或偏低。不能相的倾向性，或偏高或偏低。不能相互抵销，也不能通过增加样本含量互抵销，也不能通过增加样本含量或重复试验加以控制。或重复试验加以控制。 系统误差主要来源系统误差主要来源 来自受试者：由于抽样不均匀、分配不来自

27、受试者：由于抽样不均匀、分配不随机等原因引起；随机等原因引起； 来自观察者：由于不同观察者感觉、操来自观察者：由于不同观察者感觉、操作上的差异或在调查中，询问时的倾作上的差异或在调查中，询问时的倾 向性暗示等原因引起；向性暗示等原因引起； 来自仪器和试剂：由于仪器未校正或发来自仪器和试剂：由于仪器未校正或发生故障，先后使用的试剂不一致等原因生故障，先后使用的试剂不一致等原因引起；引起； 来自外环境的非试验因素。由于观察时来自外环境的非试验因素。由于观察时所处所处 的外界环境条件不同引起。如在临的外界环境条件不同引起。如在临床试验中，不同处理组中受试者的依从床试验中，不同处理组中受试者的依从性高

28、低和性高低和 失访数目较大；失访数目较大； 来自研究或计算方法等，有关理论上的来自研究或计算方法等，有关理论上的不完善。系统误差只不完善。系统误差只 有通过科学制定研有通过科学制定研究设计，合理选择研究对象，正确应用究设计，合理选择研究对象，正确应用调查方法，准确收集信息才能得到控制。调查方法，准确收集信息才能得到控制。系统误差与随机误差的关系系统误差与随机误差的关系 偏倚使各样本观察值呈一定方向偏倚使各样本观察值呈一定方向偏离，或是增高，或是降低。随机偏离，或是增高，或是降低。随机误差则不然，它导致样本观察值在误差则不然，它导致样本观察值在总体值上下周围分布。因此，从许总体值上下周围分布。因

29、此，从许多无偏性样本中得到的观察多无偏性样本中得到的观察 值均数，值均数，趋向于接近总体值，即使个别小样趋向于接近总体值，即使个别小样本值是偏离总体值的。本值是偏离总体值的。选择性偏倚选择性偏倚 选择性偏倚（选择性偏倚（selection biasselection bias）主）主要由于选择研究对象及将研究对象分成要由于选择研究对象及将研究对象分成观察组和对照组时采用的方法不正确所观察组和对照组时采用的方法不正确所造成的系统误差。严格的随机化分组能造成的系统误差。严格的随机化分组能有效地防止这类偏倚的产生。有效地防止这类偏倚的产生。测量性偏倚测量性偏倚 测量性偏倚（测量性偏倚（measurement biasmeasurement bias）, ,产生于科研的实施阶段，由于处理组和产生于科研的实施阶段，由于处理组和对照组病人所采用的测量和观察方法不对照组病人所采用的测量和观察方法不一致所造成的系统误差。这种偏倚虽然一致所造成的系统误差。这种偏倚虽然发生在采集资料阶段，但应在设计阶段发生在采集资料阶段，但应在设计阶段预加以控制。采用严格的盲法常能有效预加以控制。采用严格的盲法常能有效地控制这类偏倚的产生。地控制这类偏倚的产生。混杂性偏倚混杂性偏倚 混杂性偏倚（混杂性偏倚（confounding biasconfounding bias）是在评价被研究的因素