章 药物代谢PPT课件

1、1 概 述 药物代谢*：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。 作用：n与药理作用密切相关：临床意义；n药物从机体的排出：代谢产物的极性增加，有利于从机体排出。第1页/共66页2药物代谢的临床意义 使药物失去活性 磺胺类药物 乙酰化 代谢物（无活性） 使药物降低活性 氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降） 使药物活性增强 非那西丁对乙酰氨基酚 使药理作用激活 左旋多巴 酶解脱羧 多巴胺 产生毒性代谢物 异烟肼乙酰肼（肝损害） 第2页/共66页3药物代谢的药学意义 吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药物，以原型排出体外，有些药物部分代谢； 影响药物作用

2、的强弱和持续时间的长短； 影响药物治疗的安全性；u 设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量u 制剂处方设计、工艺和指导临床应用第3页/共66页4 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。第4页/共66页5 类型：n I相生物转反应化：官能团化反应；n 相生物转化反应：结合反应。第5页/共66页6第一节 官能团反应(functionalization Reaction)213第6页/共66页7 在药物的环系

3、结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基；在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。R-CH3R-CH2-OHRROHRRRRRRRRORROHNMeRRRRN H一、 氧化反应第7页/共66页8一、 氧化反应p大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。p此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O第8页/共66页9细胞色素P4

4、50催化羟基化反应COhu uCYP-Fe+2DrugCOO2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYP Fe+3PCDrugCYP Fe+2DrugCYP Fe+2DrugO2CYP Fe+3OHDrug第9页/共66页10按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：第10页/共66页11. 芳环的氧化（1）含芳环药氧化类别：大都引入羟基，得相应酚类。 氧化部位：羟基化反应主要发生“芳环上已有一个取代基”的对位上。如：普萘洛尔 苯乙双胍 降血糖药 RONHCH3OHCH3NHNHNH2NHNHRR= H 原形药物 R= OH代谢产物 受体阻断剂第11页/共6

5、6页12（2）“芳环上取代基的性质”对“羟基化反应速度”有较大的影响。n若：芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。n若：药物同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。丙磺舒 R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮 SNOOCH3CH3ClRNNH3COOHO第12页/共66页13（3.1）芳环氧化成酚羟基，实际上经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAcGSHM:生生物物大大分分子子GSH:谷谷胱胱甘甘肽肽

6、硫硫醚醚氨氨酸酸结结合合物物重重排排第13页/共66页14（3.2）由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。OHHOOHONHOHHONHNNNO苯苯并并（）芘芘核核糖糖第14页/共66页152. 烯烃的氧化 与芳环类相似：也生成环氧化物中间体。 与芳环类不同：但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡马马西西平平抗惊厥药10,11-二羟基卡马西平第15页/共66页163. 烃基的氧化 p 许多“饱和链烃”在体内难以

7、被氧化代谢。p （1）若：药物有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。n 部位：可发生-氧化、-1氧化和苄位氧化。第16页/共66页17H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -1 1氧氧化化苄苄位位氧氧化化布布洛洛芬芬如：非甾抗炎药布洛芬，异丁基上可发生-氧化、-1氧化和苄位氧化。：末端C位；苄基（苯甲基）。第17页/共66页18 （2）脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸。 COOHHNHNOSOOCH2OHHNHNOSOO甲苯磺丁尿HNHNOSOOC

8、H3第18页/共66页194脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化 如：醋磺已脲，主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。 NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲口服降糖药第19页/共66页205. 胺的氧化 含有“脂肪胺、芳胺、脂环胺结构”的有机药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要代谢方式： “仲胺、叔胺的脱烃基反应”生成“相应的伯胺和仲胺”，是药物代谢的主要途径。 n N-脱烃基化n N-氧化n N-羟化n 脱氨基第20页/共66页21CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3对对中中枢枢神神经经系系统统的的毒毒

9、副副作作用用较较大大利利多多卡卡因因叔胺叔胺伯胺伯胺仲胺仲胺烃基烃基烃基烃基胺通式：NH3有几个H被烃基取代？RNH2伯胺、R2NH仲胺、R3N叔胺第21页/共66页22NNCH3CH3NNHCH3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代谢谢产产物物仲胺仲胺叔胺叔胺第22页/共66页236. 醚及硫醚的氧化（1）芳醚类化合物：较常见的代谢是O-脱烃反应。n如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因吗吗啡啡第23页/共66页24非那西丁非那西丁OHNC2H5OHOHNO对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第24页/共66页25

10、（2）硫醚化合物的氧化途径有三种： S-脱烃基化，脱硫和S-氧化。n如：6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：NNNHNNNNHNSCH3SH6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤6-巯基嘌呤第25页/共66页26H3CNHHNCH3OSOH3CNHHNCH3OOOH3CH3C硫硫喷喷妥妥HNNSHNHNCH3CH3NCNHNNSHNHNCH3CH3NCNO西西咪咪替替丁丁异戊巴比妥第26页/共66页27二、还原反应（Reduction）1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子

11、，而易于排泄。Cl3CCH(OH)2Cl3CCH2OH水合氯醛三氯乙醇第27页/共66页28 羰基还原后有时可产生新的手性中心。 如：镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-(-)美沙醇。ONH3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH36-S美沙酮(3S，6S)-(-)美沙醇*第28页/共66页292.硝基和偶氮化合物的还原 “硝基和偶氮化合物”通常还原成“伯胺代谢物”。n如: 氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。H2NCH2OHHONHCOCHCl2HHO2NCH2OHHONHCOCHCl2HH氯霉素第29页/共66页3

12、0 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。 例如：长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。RNO2RNORNOHR-NH2羟胺（毒性大）致癌、细胞毒性亚硝基伯胺硝基化合物第30页/共66页31三、水解反应（Hydrolysis） “含酯和酰胺结构的药物”易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。 水解反应也可能在体内的酸催化下进行。第31页/共66页321.水解水解产物的极性比原型药物强。HONH2NOHOH2NONO+ 普鲁卡因第32页/共66页33HOOCOOHOHCOOHOO+ 阿司匹林第33页/共66页34OH

13、OON阿托品阿托品2.临近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速度影响较大。在体内，几乎50%以原药形式排泄第34页/共66页35H2NONOH2NNHNO普鲁卡因普鲁卡因绝大部分水解普鲁卡因胺普鲁卡因胺60%以原药形式排泄3. 酰胺水解的速度较酯慢： 第35页/共66页364. 应用：前药成酯 水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。 利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 第36页/共66页37林可霉素NOOHSCH3OHO

14、HHHNR1RONOOHSCH3OOHHHNR1ROO2-0-2-0-丁酰林可霉素丁酰林可霉素脂溶性增加，吸收改善脂溶性增加，吸收改善成酯第37页/共66页38第二节 结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团（如羟基、氨基，羧基）等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合。 这一过程称为结合反应，又称相生物转化反应(Phase Biotransformation) 第38页/共66页39 结合后的产物无生理活性； 除“甲基化反应和乙酰化反应”外，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。 该过程是“药物失活和消除”的重要途径。

15、第39页/共66页40第40页/共66页41一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。 OOHOHOHOHCOOHpKa=3.2半缩醛环状无活性易溶于水葡萄糖醛酸 Glucuronic Acid+羟基羧基氨基巯基小分子O-N-S-葡萄糖醛酸苷第41页/共66页42两步：活化、结合过程两步：活化、结合过程OOHOOHOHCOOHPPOOOONHOHONOOHOHHHOOHOHOHCOOHXROOHOHOHOHCOOH活化尿苷-5-二磷酸D葡醛酸Uridine Diphosphate Glucuronic

16、 Acid,UDPGAHXRUDP-葡醛酸转移酶葡萄糖醛酸结合物第42页/共66页43 含有羟基的药物可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物（如吗啡，氯霉素）； 含羧酸的药物可生成酯型葡萄糖酸苷结合物（如吲哚美辛）。O-gluO2NOHHNCHCl2ONCH3OOH3CO-gluOClOglu-OOHN CH3吗啡葡萄糖醛酸结合物氯霉素葡萄糖醛酸结合物醚型醚型葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物酯型葡萄糖醛酸结合物第43页/共66页44 含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷， 如磺胺和丙基硫氧嘧啶。HNgluH2NO2SNNS-gluOH

17、n-C3H7 磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶-S- 葡萄糖醛酸苷 N-和和S-葡萄糖醛酸结合物稳定性差葡萄糖醛酸结合物稳定性差这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合第44页/共66页45o 形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄；o 当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。o 当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。第45页/共66页46二、硫酸结合（Sulfate Conjugation） 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。 但因机体的硫酸源较

18、少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。 但，一些含酚羟基的内源性化合物（如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素）的灭活及结构与其相似药物（如沙丁胺醇和异丙肾上腺素）等的代谢，主要以这种途径。第46页/共66页47HOOHNOHSHOOOHOOHNOHSHOOO沙丁胺醇硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯第47页/共66页48OSOOOOSXROOOSOOOPOOOOOH OHOSOOOPOOOOOOHPOOOMg2+ATP硫酸化酶Mg2+APS磷酸激酶磺基转移酶( X=O, NH )ATPADPATPADPPAPHXR5-磷硫酸腺苷（APS）3-磷酸腺苷-5-

19、磷酰硫酸酯 （PAPS）第48页/共66页49三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids） 含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 RCOOH + ATP + CoARCO-S-CoA +AMP乙乙酰酰合合成成酶酶RCO-S-CoA + RNH2RCO-NHR + CoASHN N- -酰酰基基转转移移酶酶R = -CH2COOH甘甘氨氨酸酸R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷谷氨氨酰酰胺胺第49页/共66页50 抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。N N- -脱

20、脱烷烷基基代代谢谢NNCH3CH3BrNOHBrNglyBrOO甘甘氨氨酸酸抗组胺药抗组胺药溴苯那敏溴苯那敏甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应溴苯那敏第50页/共66页51苯乙酰脲甘氨酸结合反应OOglyHNNH2OOOHO甘氨酸苯乙酰脲水解第51页/共66页52四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合l谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。HOHNNHOHOOSHONH2OHH谷谷胱胱甘甘肽肽H3CO2SOOSO2CH3SGH3CO2SOSGS-G如：白消安结合反

21、应第52页/共66页53HSHNOHNHOHOOOONH2SHNOHNHOHOOOONH2ESNH2NHOHOOESNH2OHOEHSNHOHOEOE E+ +谷胱甘肽与药物的亲电基团结合GSH-S-转移酶-谷氨酰转肽酶氨基酸谷氨酰氨基酸H2O甘氨酸半胱氨酰甘氨酸酯乙酰辅酶CoASHN-乙酰化酶第53页/共66页54五、乙酰化结合（Acetylation） 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。 酰胺类药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。 乙酰化磺胺嘧啶NHNHNNOOSO硝西泮还原产物的乙酰化结合物NHNONHO第54页/共66页55六、甲基化结合（Meth

22、ylation）l甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。l药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。l如在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。l苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。第55页/共66页56HNCH3HOOHOHCOMTHNCH3HOOHOCH3HNCH3CH3OHNCH3CH3OHCH3PNMT肾肾上上腺腺素素麻麻黄黄碱碱第56页/共66页57OHNOLPOHNOSGONOOSO3HNHOONH

23、OgluOHNHO对乙酰氨基酚的结合代谢反应葡萄糖醛酸结合物N-乙酰对苯醌亚胺硫酸结合物引起坏死、肾衰竭肝蛋白与谷胱甘肽第57页/共66页58第三节 药物代谢研究在药物开发中的应用（the Application of Drug Metabolism Research in Drug Development）第58页/共66页591. 利用药物的活性代谢物开发新药 有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。 例如地西泮（Diazepam） NNClH3CONNClHOOH地地西西泮泮奥奥沙沙西西泮泮代代谢谢产产物物, ,作作用用较较弱弱，半半衰衰期期短短，清清除除快快，适适用用于于老老年年人人及及肝肝肾肾功功能能不不良良者者第59页/共66页602. 利用代谢活化反应，进行前药设计 前药设计 (Prodrug design) ，或药物的潜伏化（Drug Latentiation） 例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯（Benorilate），口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。第60页/共66页613. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用 软药设计（Soft drug design） 例