第六章 药物杂质检查

1、1第六章第六章 药药 物物 的的 杂杂 质质 检检 查查2第六章第六章 药物的杂质检查法药物的杂质检查法1、了解药物纯度的概念，明确药物中杂质检、了解药物纯度的概念，明确药物中杂质检查的意义。查的意义。2、熟悉药物中杂质的来源和杂质检查方法。、熟悉药物中杂质的来源和杂质检查方法。3、掌握杂质检查中限量的表示方法和计算。、掌握杂质检查中限量的表示方法和计算。4、掌握一般杂质与特殊杂质的定义。、掌握一般杂质与特殊杂质的定义。第六章第六章3第六章第六章 药物的杂质检查法药物的杂质检查法第一节第一节 概述概述第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法第三节第三节 特殊杂质特殊杂质的的检查方法检

2、查方法第六章第六章4第一节第一节 概述概述一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求 二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查第六章第六章5第六章第六章第一节第一节 概述概述药物的纯度要求药物的纯度要求 指药物纯净的程度指药物纯净的程度. 是反映是反映 药品质量的一项重要指标药品质量的一项重要指标.1）评价）评价：综合考虑药物的外观性状、理：综合考虑药物的外观性状、理化常数、化常数、杂质检查杂质检查和含量测定和含量测定. 综合评定药物的纯度综合评定药物的纯度. 杂质检查杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容是药物纯度评价的一项重要内容. .1.药物的纯度药物的纯

3、度6第六章第六章第一节 概 述药物的纯度要求2）药物纯度与试剂纯度）药物纯度与试剂纯度共同点：共同点：均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量. 不同点：不同点：a.药物纯度药物纯度又称为药用规格又称为药用规格,主要从用药主要从用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只只有合格品和不合格品有合格品和不合格品. 7第六章第六章第一节 概 述药物的纯度要求b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引起是从杂质可能引起的化学变化对的化学变化对使用的影响使用的影响以及试剂的以及试剂的使用使用范围范围和和使用目的使用目的加以规定加以规定, ,它不考虑杂质它不

4、考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用对生物体的生理作用及毒副作用. .化学试剂化学试剂一般分为一般分为4 4个等级基准试个等级基准试剂、优级纯或特种试剂剂、优级纯或特种试剂( (光谱纯、色谱纯、光谱纯、色谱纯、农药残留检测级农药残留检测级) )、分析纯和化学纯、分析纯和化学纯8第六章第六章第一节 概 述药物的纯度要求例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检查对可溶性钡盐不做检查. . 检查：检查：氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格 如存在可溶性如存在可溶性钡盐则导致钡盐则导致 医疗事故医疗事故. . 检查：检查：酸溶性钡盐、重金属、

5、砷盐等酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用9第六章第六章第一节 概 述药物的纯度要求 是指药物中存在的是指药物中存在的无治疗作用无治疗作用或或影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效, ,甚至甚至对人体对人体健康有害健康有害的微量物质的微量物质. .2.药物的杂质药物的杂质 为保证药品质量为保证药品质量, ,确保用药安全、确保用药安全、有效有效, ,必须检查杂质必须检查杂质, ,控制药物纯度控制药物纯度. .10第六章第六章1 1）对人体有害的）对人体有害的 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 2 2）影响药物稳定性）影响药物稳定性 如：水分如：水分（

6、青霉素钾盐）（青霉素钾盐）3 3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正可用于考核生产工艺和生产控制是否正常常指示性杂质（信号杂质）指示性杂质（信号杂质） 如：如：ClCl- - SOSO4 42-2-第一节 概 述药物的纯度要求11第六章第六章第一节 概 述杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查有针对性地制订杂质检查项目的项目的方法方法和和限度限度二二杂质来源杂质来源药物中可能存在的杂质药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的决定杂质检查的项目项目12第六章第六章第一节 概 述杂质的来

7、源与种类二二杂质来源杂质来源 药物生产过程引入药物生产过程引入 药物贮存期间引入药物贮存期间引入13第六章第六章二二杂质来源杂质来源第一节 概 述杂质的来源与种类(4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂有机溶剂.1 生产过程中引入生产过程中引入(1) 所用原料不纯所用原料不纯(2) 合成工艺中未反应完全的原料、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入）从药用植物中提取分离过程中引入14第六章第六章二二杂质的来源杂质的来源第一节 概 述杂质的

8、来源与种类例：例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)15第六章第六章制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应第一节概述-杂质的来源与种类二二杂质的来源杂质的来源16第六章第六章二二杂质来源与种类杂质来源与种类第一节 概 述杂质的来源与种类 (1)保管不

9、善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长(2)包装不当包装不当2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入17第六章第六章二二杂质的来源杂质的来源第一节 概 述杂质的来源与种类产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空18第六章第六章二二杂质的来源杂质的来源第一节 概 述杂质的来源与种类19第六章第六章二二杂质来源杂质来源第一节 概 述杂质的来源与种类 例例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为易氧化分解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3C

10、H(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化二羟乙基过氧化物物）药典规定药典规定:起封后起封后24小时内小时内使用使用20第六章第六章二二杂质来源杂质来源第一节 概 述杂质的来源与种类例例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应化反应,生成差向四环素生成差向四环素(毒性高、活性低毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH 26OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD21第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第一节 概 述杂质的来源与种类按来源可分为按来源可分为 2类类一般杂质一般杂质

11、指在自然界中分布广泛指在自然界中分布广泛, ,在多种在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. .特殊杂质特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程指在该药物的生产或贮存过程中中, ,根据药物的性质、生产方法和工艺条根据药物的性质、生产方法和工艺条件件, ,有可能引入的杂质有可能引入的杂质. .22第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第一节 概 述杂质的来源与种类按结构可分为按结构可分为2类类无机杂质无机杂质 ClCl- -、S S2-2-、CNCN- -、AsAs、重金属、重金属. .有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、

12、残留溶剂构体、残留溶剂. .23第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第一节 概 述杂质的来源与种类按性质可分为按性质可分为3类类信号杂质信号杂质 指本身一般无害指本身一般无害, ,但其含量多少可反映但其含量多少可反映药物纯度水平药物纯度水平, ,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理. . 如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等. .有害杂质有害杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. .在质量标准中严在质量标准中严加控制加控制, ,以保证用药安全以保证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. . 24第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第

13、一节 概 述杂质的来源与种类a a 具有立体异构体的药物具有立体异构体的药物, ,其生物活性其生物活性有很大差异有很大差异; ;如：肾上腺素为左旋体如：肾上腺素为左旋体, ,其升压作用是其升压作用是右旋体的右旋体的1212倍倍. .b b 异构体中异构体中, ,其顺式体与反式体的生物其顺式体与反式体的生物活性也不相同活性也不相同; ;如：如：V VA A以全反式的生物活性为最高以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质无效或低效杂质25第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第一节 概 述杂质的来源与种类 c c 药物的晶型不同药物的晶型不同, ,其理化常数其理化常数, , 溶解性稳定性、体内的吸收

14、和疗溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异效也有差异. . 如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑, ,有有A A、B B、C C三种晶型三种晶型. . 其中其中C C晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%,B,B晶晶型的驱虫率型的驱虫率4060%,A,A晶型的驱虫晶型的驱虫 率小于率小于20%. .26第六章第六章二二杂质的种类杂质的种类第一节 概 述杂质的来源与种类 必须重视异构体和多晶型对药必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响物有效性和安全性的影响. . 控制药控制药物中低效、无效以及具有毒性的异物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型构体和多晶型, , 在药物纯度研究中在药物纯度研

15、究中日益受到重视日益受到重视. .27第六章第六章第一节 概 述杂质的限量检查1 杂质限量杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下及不发生毒性的前提下, ,药物中所含药物中所含杂质的杂质的最大允许量最大允许量. .称为杂质限量。称为杂质限量。 三三 杂杂质质限限量量检检查查百分表示百分表示( %)百万分表示百万分表示( ppm)限量表示方限量表示方 法法28第六章第六章第一节 概 述杂质的限量检查 三三 杂杂质质限限量量检检查查三种检查方法三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法2 杂质检查方法杂质检查方法(限量检查法限量检查法 limit test)不要求测

16、定具体的量，只检查是否超过限量29操作操作: :平行试验平行试验比较两比较两比色管的颜色或浊比色管的颜色或浊度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是否符合规定否符合规定. .管管2（对照管）（对照管）管管1（样品管）（样品管）第一节概述杂质的限量检查第六章第六章 取限度量的待检杂质对照品配成的对取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液照溶液,与一定量供试品配成的供试品溶液在与一定量供试品配成的供试品溶液在相同条件下处理相同条件下处理, 比较反应结果比较反应结果, 判断供试判断供试液中所含杂质限度是否符合规定液中所含杂质限度是否符合规定.标标准准对对照照法法平行原则30 在供试品溶液中加入试剂在供试

17、品溶液中加入试剂, ,在试验在试验条件下反应条件下反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 既以既以检测条件下反应灵敏度检测条件下反应灵敏度控制杂质限量控制杂质限量. .第一节概述杂质的限量检查第六章第六章不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033 如：蒸馏水中氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查 5滴 1mL0.2mg/50mL 4g/mL灵灵敏敏度度法法31 取一定量供试品取一定量供试品,在规定在规定条件下测定待检杂质吸光度条件下测定待检杂质吸光度, 与规定限量比较与规定限量比较, 判断供试品判断供试品中杂质限量中杂质限量.第一节概述杂质的限量检查第六章第六章比比较较法法32

18、例：肾上腺素中肾上腺酮的检例：肾上腺素中肾上腺酮的检查查 第一节概述杂质的限量检查第六章第六章比比较较法法供试品液供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液样品样品 (0.05mol/L)A A310nm310nm规定：规定：A A310nm310nm0.050.0533%100供试品量杂质的最大允许量杂质限量%100SCVL写成：写成：4 限量计算公式限量计算公式 三三 杂杂质质的的限限量量检检查查第一节 概 述杂质的限量检查第六章第六章34610SCV)ppm(L 若用若用ppm表示杂质限量表示杂质限量则：则：注意注意: 单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方

19、法表示方法%或或ppm第一节 概 述杂质的限量检查第六章第六章35-, Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水%01. 0%100100251000201. 05L例例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 gCl-/ml)方法方法：取：取5.0ml同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算计算：氯化物限量是多少：氯化物限量是多少(% )？第一节 概 述杂质的限量检查第六章第六章36规定：含重金属规定：含重金属 百万分之五百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(

20、10 gPb/ml)多少多少ml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4 pH3.5buff,6101000401. 0V5)ml(0 .21001.0510004V6例例2. 葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查方法方法：第一节 概 述杂质的限量检查第六章第六章37例例3. 溴化钠中砷盐检查溴化钠中砷盐检查第一节 概 述杂质的限量检查第六章第六章S = = x106 =0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中国药典规定：取标准砷溶液方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL (每每1mL相当于相当于1g砷砷)制备砷斑制备砷斑规定：含砷量不得超过规定：含砷量不得超过4 ppm计算：应

21、取供试品量计算：应取供试品量(g)？38检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g39检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2mlD. 1ml E. 20ml40作业 1. 简述药物中杂质的来源及分类。 2. 高锰酸钾中氯化物的检查：取本品2.0 g，加热水60 ml溶解后，置水浴上加热，在不断搅拌下滴

22、加乙醇适量（约8 ml），移入100 ml量瓶中，加水置刻度，摇匀，过滤；分取滤液25 ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5. 0ml（每1 ml相当于10g的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。 （1）解释划线部分的意义。 （2）计算高锰酸钾中氯化物的限量。 3. 阿司匹林中重金属的检查：取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液2ml，依法检查，含重金属不得过百万分之十。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10g的Pb）？ 4. 按药典砷盐检查法第一法检查葡萄糖酸钙中的砷盐时，取每1ml含砷1g的标准砷溶液2ml，制备标准砷斑，规定含砷量不得过0.0002%，问应取供试品多少克？

23、41第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查简述中国药典铁盐检查的原理及简述中国药典铁盐检查的原理及过硫酸铵的作用。过硫酸铵的作用。铁盐检查时，若样品有色，怎么办？铁盐检查时，若样品有色，怎么办？第六章第六章42第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查一般杂质检查：一般杂质检查：氯化物检查（重点）氯化物检查（重点）硫酸盐检查硫酸盐检查铁盐检查（重点）铁盐检查（重点）重金属检查（重点）重金属检查（重点）第六章第六章43一一氯氯化化物物检检查查法法第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 1. 原理原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应酸银反应, 生成氯化

24、银白色浑浊液生成氯化银白色浑浊液, 与一与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大浊度不得更大. Cl-+Ag+ H+ AgCl第六章第六章442操作方法操作方法(对照法对照法)、水、水至样品10mlHNO dil253ml样品管比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml同上标准液（一定量）对照管 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章葡萄糖中氯化物检查葡萄糖中氯化物检查1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：浓度：10 gCl/ml)一一氯氯化化

25、物物检检查查法法45一一氯氯化化物物检检查查法法 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查3. 结果观察方法结果观察方法 暗处放置暗处放置5min(避免避免AgCl分解分解)第六章第六章黑色的背景上黑色的背景上 自上而下的观察自上而下的观察46 4注意事项及讨论注意事项及讨论一一氯氯化化物物检检查查法法 平行试验平行试验 加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围 稀释到稀释到40ml后加硝酸银试液的目的后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法供

26、试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查有机药物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章47 一一氯氯化化物物检检查查法法 为了保证样品管与对照管的反应为了保证样品管与对照管的反应条件一致条件一致, ,要求样品管与对照管要平要求样品管与对照管要平行操作行操作平行试验平行试验. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章 平行试验平行试验48 加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的一一氯氯化化物物检检查查法法 加速氯化银混浊的生成加速氯化银混浊的生成,产生较好的产生较好的乳浊乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银避免产生碳酸银、

27、氧化银、磷酸银沉淀沉淀. 50ml供试液含稀硝酸供试液含稀硝酸10ml为宜为宜.过多会增大氯化银的溶解度过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低使浊度降低. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章49一一氯氯化化物物检检查查法法 氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含供试液中含0.050.08mg的的Cl-,相当于标准氯化钠溶液相当于标准氯化钠溶液(10 gCl-/ml) 5.08.0ml 时时,所显浑浊梯度明显所显浑浊梯度明显. 根据限量取用适宜的供试品量根据限量取用适宜的供试品量, 使使氯化物的浓度在适宜的范围内氯化物的浓度在适宜的范围内. 第二节

28、第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章50 稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液后加硝酸银试液 的目的的目的一一氯氯化化物物检检查查法法 使产生的使产生的AgCl浑浊均匀浑浊均匀. 硝酸银硝酸银加得过早加得过早, 由于氯化物浓度过大而产由于氯化物浓度过大而产生生AgCl沉淀而影响比浊沉淀而影响比浊. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章51 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法一一氯氯化化物物检检查查法法 供试品溶解后溶液不澄清供试品溶解后溶液不澄清,应过滤应过滤,过滤时的滤纸要先用含过滤时的滤纸要先用含硝酸硝酸的水溶液的水溶液(1100)洗涤洗涤

29、, 除去滤纸中含有的氯化除去滤纸中含有的氯化物物. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章52 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法a.a.内消色法内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查如枸橼酸铁铵中氯化物的检查. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章 作样品管第二份作对照管液标准滤液过滤第一份，分成二等份一定量的供试液 TSAgNO NaClTSAgNO HNO33353 向供试品溶液中加入某种试剂向供试品溶液中加入某种试剂,使使溶液颜色褪去后再依法检查溶液颜色褪去后再依法检查.一一氯氯化化物物检检查查法法例例：高锰酸钾中氯化物的检查：高锰酸

30、钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色因溶液呈紫色,加入适量乙醇加入适量乙醇,使使颜色消失后再检查颜色消失后再检查. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章b. 外消色法外消色法54 供试品溶液显碱性的处理方法供试品溶液显碱性的处理方法一一氯氯化化物物检检查查法法先中和为中性后再检查先中和为中性后再检查. 避免硝酸银在碱性条件下避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银生成氢氧化银和氧化银. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章55 a.碘化物中氯化物的检查碘化物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章Cl的氧化电位高的氧化电位高(1.3

31、5)不能被氧化为不能被氧化为Cl2I-的氧化电位低的氧化电位低(0.53) 依法检查挥去2I2O4322ClIPOH,OHClI 干扰物的排除干扰物的排除56的浑浊比较与一定量标准溶液生成浑浊（作供试液）滤液过滤中能形成银氨络离子在溶液中不溶）（在粉AgClNOHCl)NH(AgTS3NHAgCl TSNHAgITSAgNO,TSNHClIZnClI33333H2b.碘中氯化物的检查碘中氯化物的检查反应原理反应原理: : 根据氨中溶解度不同根据氨中溶解度不同AgCl(溶解溶解)AgBr(微溶微溶)AgI(不溶不溶) 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章57Cl的氧化电位高的氧

32、化电位高(1.35)不能被氧化为不能被氧化为Cl2Br-的氧化电位低的氧化电位低(1.08) 依法检查挥散（除)Br2O3222 ClBrHNO,OHClBr 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查c. 溴化物中氯化物的检查溴化物中氯化物的检查第六章第六章58一一氯氯化化物物检检查查法法 有机药物中氯化物的检查有机药物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章 a 溶于水的有机药物溶于水的有机药物直接检查直接检查. c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物溶于稀乙醇或丙酮的有机药物 用该溶剂溶解后依法检查用该溶剂溶解后依法检查.例：三氯叔丁醇例：三氯叔丁醇CCl3C(CH

33、3 ) 2 OH 取滤液依法检查过滤水，水药物除去不溶物使所含氯化物溶解or b 不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物59 d 杂质中卤素原子连接于苯环上杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有机破坏先进行有机破坏,使分解后再检查使分解后再检查. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章后依法检查无机适当的有机破坏方法药物机氯转变为将有机分子破坏，使有Cl 氧瓶燃烧进行样品处理氧瓶燃烧进行样品处理.60 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件与生成的准硫酸钾溶液在相同条件与生成的浑

34、浊比较，浊度不得更大。浑浊比较，浊度不得更大。 SO42- + Ba2+ BaSO4 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章1、原理：、原理： 二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法61 平行试验平行试验加盐酸的目的加盐酸的目的硫酸盐的最适检测浓度范围硫酸盐的最适检测浓度范围标准硫酸钾加入量标准硫酸钾加入量 氯化钡浓度氯化钡浓度 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法等供试品溶液有色时的处理方法等自习自习 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章2、注意事项及讨论、注意事项及讨论 二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法62 第二节第二节 一般杂质

35、的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法 （二）（二）巯基醋酸法巯基醋酸法 BPBP法法 （一）（一）硫氰酸盐法硫氰酸盐法 中国药典和中国药典和USPUSP法法. . 第六章第六章63 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法 第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法1. 原理原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成硫氰酸铵生成红色红色可溶性硫氰酸铁可溶性硫氰酸铁配离子配离子, ,与一定量标准铁溶液用同与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较法处理后所呈的颜色进行比较. .Fe3+ 6SCN-HClFe(SCN)63-（硫氰酸铁络离子）第六

36、章第六章64 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三铁铁盐盐检检查查法法 第六章第六章2. 操作操作4ml25mld.HCl 30%硫氰酸铵硫氰酸铵过硫酸铵过硫酸铵50mgH2O50mlH2O 样样品品标准溶液标准溶液65 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章 红色SCNFe6SCN药物：36HClFeFeFe3o23红色、对照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc66 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章（1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g

37、Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml 硫硫氰氰酸酸盐盐法法67 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。防止Fe3+水解 ，避免弱酸（碳酸盐、磷酸盐）干扰。68 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 ，提高反应灵敏度。69 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法加过硫酸铵的目的加过硫酸铵的目的可氧化可氧化

38、Fe2+为为Fe3+，同时可防止光，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 也可加硝酸氧化也可加硝酸氧化Fe2+为为Fe3+，但多余的硝酸必需加热除去，因硝酸中含有亚硝酸，能与硫氰酸根生成红色亚硝酰硫氰化物，影响比色。70 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 71 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。（2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查

39、。 72 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章硫硫氰氰酸酸盐盐法法干扰离子的影响硫氰酸根能与许多金属离子（如汞、银、铜）产生有色配位化合物，某些阴离子与Fe3+反应 增加酸度 增加硫氰酸铵的量 正丁醇提取后比色 亚硝酸根加热排除等 73（二）巯基醋酸法 BP（1998） 对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵 红色药物：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20FeFe2332Feml红色对照：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20323FeFeml74示例：硫酸镁中铁盐检查 硫酸镁在生产时用的原料为自然界的苦土粉，所含杂质较多，虽经调节pH值，重结晶，洗涤等，成品中仍可带入微量的

40、铁盐，需检查。 方法：取本品2g，加硝酸溶液（110）50ml，煮沸1min，放冷，加水稀释成35ml，依法检查药典（2000年版）附录G,与标准铁溶液3.0ml用同法制成的对照液比较，不得更深（0.0015%）。75 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 重重金属是指在实验条件下能与硫金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属. 如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等等. 重金属存在影响药物的稳定性及重金属存在影响药物的稳定性及安全性安全性. 铅易在体内积蓄中毒铅易在体内积

41、蓄中毒,以以Pb为代表为代表. 第六章第六章1.重金属的概念重金属的概念76 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 第二法第二法: :炽灼后检查法炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不适用于含芳环、杂环以及不 溶于水、稀酸及乙醇的有机药物溶于水、稀酸及乙醇的有机药物. . 第一法第一法: :硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇适用于溶于水、稀酸、乙醇 的药物的药物, ,是最常用的方法是最常用的方法. . 第六章第六章77 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 第三法第三法:硫化钠法硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶

42、于适用于难溶于稀酸但能溶于 碱性溶液药物碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类巴比妥类、磺胺类) 第四法第四法:微孔滤膜法微孔滤膜法. 适用于重金属限量低适用于重金属限量低(2-5 g) 药物药物. 第六章第六章78 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物药物. .第六章第六章第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法79 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 硫代乙酰胺在弱酸性硫代乙酰胺在弱酸性 (pH3.5 醋酸盐缓醋酸盐缓冲液冲液)条件下水解条件下水解,产生产生H2S,与微量重

43、金属离与微量重金属离子子(以以Pb2+为代表为代表)生成黄色到棕黑色的硫化生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液物混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法处理与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较后所呈颜色比较, 不得更深不得更深.第六章第六章SHCONHCH5 . 3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb221 原原 理理 80 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2 操作方法操作方法比色放置硫代乙酰胺水22ml TS25ml2ml )buff(pH3.5水、醋酸盐样品样品管同上标准液（一定量） 对照管81 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章结果观察结果观察8

44、2 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 溶液的溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理 干扰物的排除方法干扰物的排除方法第六章第六章3讨论讨论83 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度适宜目视比色的浓度范围适宜目视比色的浓度范围 Pb2+标准溶液标准溶液10 g/ml 12ml第六章第六章84 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 H2S试液：恶臭和毒性

45、；不稳定；试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.第六章第六章 改用硫代乙酰胺为显色剂改用硫代乙酰胺为显色剂（95版版药典）药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解硫代乙酰胺在实验条件下水解产生产生H2S,与重金属离子反应与重金属离子反应.85 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 pH在在3.03.5时时, 呈色较完全呈色较完全.酸度增大酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色. 第六章第六章 溶液的溶液的pH对于金属离子与硫化对于金属离子与硫化氢呈色影响较大氢呈色影响较大. 溶液的溶液的pH86 第二

46、节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理第六章第六章a.外消色法外消色法 b.内消色法内消色法87 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 a. 外消色法外消色法 . 稀焦糖溶液调节稀焦糖溶液调节 . 指示剂调节指示剂调节第六章第六章88 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 b. 内消色法内消色法 与氯化物检查时的处理方法类似与氯化物检查时的处理方法类似 作样品管硫代乙酰胺第二份作对照管溶液标准滤液硫代乙酰胺第一份，分成二等份两倍量的供试品除去 Pb pH3.5PbS过滤第六章第

47、六章89 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 干扰物的排除方法干扰物的排除方法干扰：干扰：弱酸性溶液中弱酸性溶液中Fe3+氧化氧化H2S析出析出S,产生混浊影响检查产生混浊影响检查.a.供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在第六章第六章如：如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：排除：加入加入抗坏血酸抗坏血酸或或盐酸羟胺盐酸羟胺使使Fe3+还原为还原为Fe2+.90 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 b.供试品为铁盐（大量的供试品为铁盐（大量的Fe3+） Fe3+在在HCl溶液中能形成配位化合物溶液中能形成配位化合

48、物用乙醚提取用乙醚提取 Fe3+HCl HFeCl62-（黄色）（黄色）水层加氨试液调至碱性水层加氨试液调至碱性,残存的残存的Fe3+可用可用KCN掩蔽掩蔽, 按第三法检查按第三法检查. 如：枸橼酸铁铵的重金属检查枸橼酸铁铵的重金属检查第六章第六章四四重重金金属属检检查查法法91 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 c.药物本身能生成不溶性硫化物药物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂消除干扰加入掩蔽剂消除干扰加掩蔽剂加掩蔽剂KCN,使使锑锑、锌锌形成稳定形成稳定的的配位化合物配位化合物后后, 用第三法检查用第三法检查.第六章第六章如：葡萄糖酸锑钠如：葡萄糖酸锑

49、钠中重金属的检查中重金属的检查92 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 1.原理原理 供试品先炽灼破坏后供试品先炽灼破坏后,使有机结合使有机结合的重金属游离的重金属游离, 再按再按第一法第一法检查检查.第六章第六章第二法第二法 灼烧后检查灼烧后检查适用于含芳环、杂环以及不溶适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物于水、稀酸、乙醇的有机药物.93 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 2. 操作操作第六章第六章 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 5

50、00-600H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按第一法检查按第一法检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液注意：注意：做空白试验做空白试验 94 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 a. HNO3处理后处理后,必须蒸干除尽必须蒸干除尽NO.第六章第六章3. 讨论讨论b. 炽灼温度严格控制：炽灼温度严格控制：500-600 c. 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时含钠盐或氟的有机药物在炽灼时 改用铂坩埚或硬质玻璃改用铂坩埚或硬质玻璃 (玛瑙玛瑙) 蒸蒸 发皿发皿.如：盐酸氟奋乃静中重金属检查如：盐酸氟奋乃静中重金属

51、检查95 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 1. 原理原理在碱性介质中在碱性介质中,以以Na2S为为显色剂显色剂, 使使Pb2+与与S2-作用生成作用生成PbS 的的混悬液混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较处理所呈颜色比较, 不得更深不得更深.第六章第六章第三法第三法 硫化钠法硫化钠法96 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 适用于难溶于稀酸但能溶适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属解于碱性溶液的药物中重金属的检查的检查. . 如：磺胺类与巴比妥类药物如：磺胺类与巴比妥

52、类药物第六章第六章97 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 2. 方法方法 取供试品适量取供试品适量,加加NaOH试液试液5ml和水和水 20ml使溶解后使溶解后,置纳氏比色管中置纳氏比色管中,加加Na2S试液试液5滴滴, 摇匀摇匀, 与一定量标准与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较铅溶液经同法处理所呈颜色比较.第六章第六章98 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 3. 讨论讨论 Na2S 对玻璃有腐蚀性对玻璃有腐蚀性,久久置产生絮状物置产生絮状物,应临用新配应临用新配.第六章第六章99 第二节第二节 一般杂质的检查一

53、般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 当重金属含量低当重金属含量低(2-5 g) 时时, 在比色管中难于目视观察在比色管中难于目视观察,采用本采用本法法.第六章第六章100 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四重重金金属属检检查查法法 1. 原原 理理第六章第六章同第一法同第一法 使重金属生成的硫使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜化物富集于微孔滤膜上上(铅斑铅斑)提高检查的提高检查的灵敏度灵敏度. 101作业 1. 氯化物检查法的原理是什么？若样品有色，怎么办？ 2. 中国药典收载的重金属检查共有几法？各适用于何种情况下？显色剂及条件各是什么？

54、苯巴比妥进行重金属检查时应用第几法？ 102 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 (二二) Ag-DDC法法 (一一) 古蔡氏法古蔡氏法 (三三)白田道夫法白田道夫法 (四四) 奇列氏法奇列氏法(次磷酸法次磷酸法)第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法103 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法(一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）1. 原原 理理金属锌与酸作用产生新金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑产生黄色至

55、棕色的砷斑,与同条件下与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较较,判断砷盐的含量判断砷盐的含量.104 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查反应式如下：第六章第六章OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH黄色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH黄色黄色棕色棕色105 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章2.2.装置装置检砷瓶检砷瓶A导气管导气管B具孔塞具孔塞CABC五五砷砷盐盐检检查查法法106 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2操作操作加锌粒加锌

56、粒2g, 立即将装妥的导气管立即将装妥的导气管 B 密塞与密塞与 A 瓶瓶, 置置25-40 水浴中水浴中, 反应反应45分钟分钟, 取出溴化汞取出溴化汞试纸试纸, 比较砷斑比较砷斑.供试品标准液KI T.S.酸性SnCl2T.S.As3+ZnHClAsH3过Pb(AC)2棉花遇HgBr2试纸砷斑 比较第六章第六章 导气管导气管B中装入醋酸铅棉球中装入醋酸铅棉球再于旋塞再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸的平面上放一片溴化汞试纸样品、对照品分别置于检砷瓶中样品、对照品分别置于检砷瓶中, 加盐酸加盐酸5ml与与水水21ml, 再加再加2.5%碘化钾试液碘化钾试液5ml 与与0.3%酸酸性氯化亚锡试

57、液性氯化亚锡试液5滴滴, 在室温放置在室温放置10分钟分钟107 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 3. 讨讨 论论1)试剂的作用试剂的作用a. KI的作用的作用还原剂：还原剂：As5+As3+ 五价砷生成五价砷生成AsH3的反应速度比三的反应速度比三价砷速度慢价砷速度慢, 加入加入 KI 使五价砷还原为使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应三价砷后再与活泼氢反应, 以增大以增大AsH3的生成速度的生成速度.OHIAsOHIAsO22333422第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法108 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法 还原剂还原剂(表现

58、在表现在3方面方面). 将五价砷还原为三价砷将五价砷还原为三价砷(As5+As3+)OHSnAsOH2SnAsO2433234b.酸性SnCl2的作用109第六章第六章 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查五五砷砷盐盐检检查查法法 SnIISn4222新生态氢H 2ZnH2Zn2233HH 2 AsHAs2424ZnIZnI进而促进进而促进AsH3不断不断生成生成稳定的络离子稳定的络离子. 将将KI被氧化生成的被氧化生成的I2再还原为再还原为I-110 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法 （气泡）233HH2AsHAsHHHZnH2阻碍酸与锌粒

59、反应阻碍酸与锌粒反应Zn超电压超电压0.70Sn超电压超电压0.50SnCl2. SnCl2与与Zn粒表面形成粒表面形成Zn-Sn齐齐 起去极化作用起去极化作用,使氢气均匀而使氢气均匀而连续地发生连续地发生.111 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法 c. .PbAcPbAc2 2棉花的作用棉花的作用 排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰(1mgS(1mgS2- 2- ) ) （黑色，干扰）HgSHgBrSHH2S222果留在棉花上，不干扰结 2HAcPbSH2SPbAc2112 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查

60、法法 d.HgBrd.HgBr2 2试纸的作用试纸的作用 HgBrHgBr2 2试纸与试纸与AsHAsH3 3作用生成砷斑作用生成砷斑. . 113 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 2) 反应最佳条件反应最佳条件a. Zn粒的大小及用量粒的大小及用量 大小：能通过大小：能通过1号筛号筛（8502000 m） 用量：约用量：约2g.b. 标准砷溶液标准砷溶液2 ml (1 g /ml) 第六章第六章五五砷砷盐盐检检查查法法114 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查a. 供试品是硫化物供试品是硫化物,亚硫酸盐亚硫酸盐,硫代硫酸盐硫代硫酸盐（色斑，干扰试验） Hg,HgSHgBr