替加环素PKPD研究进展

1、临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素替加环素PK/PD研究进展研究进展临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在9 位上增加甘氨酰氨基 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1

2、):9-25.临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology1、产品说明书。 替加环素抗菌作用 替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成替加环素替加环素临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替

3、加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特 具有很高的结合力外排泵外排泵替加环素替加环素替加环素替加环素核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyVaida eputien. Medicina (Kaunas) 2010;46(4):240-8临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharma

4、cologyTEST 研究研究国内外大规模药敏检国内外大规模药敏检测研究证实：测研究证实：替加环素抗菌活性强替加环素抗菌活性强CARES研究研究SENTRY研究研究替加环素替加环素对对于常见致病菌保持强大抗菌活性于常见致病菌保持强大抗菌活性MOHNARIN研究研究临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对金黄色葡萄球菌抗菌活性(n=630)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对MSS

5、A和MRSA抗菌活性(MRSA, 325; MSSA, 305)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对表皮葡萄球菌抗菌活性(n=262)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对MSSE和MRSE抗菌活性琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对肠球菌抗菌活性(E.

6、faecalis 110; E.faecium 194)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对VRE抗菌活性(n=119)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对肺炎链球菌抗菌活性(n=352)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对大肠埃希菌抗菌活性(n=11

7、56)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对肺炎克雷伯菌抗菌活性(n=845)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性(n=784)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性(n=245)琼脂稀释法临临床床药药理理研研究

8、究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素抗菌谱琼脂稀释法临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology目前替加环素药敏测定，纸片法存在一定问题实验室开展替加环素药敏需要注意标准化n 培养基种类、存放时间及存放温度n 药敏检测方法差异n 存在不同判定折点临临床床药药理理研研究

9、究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对测定结果的影响培养基对测定结果的影响Cohen Stuart J, et al. AAC. 2010 Jun;54(6):2746-7. BD培养基：培养基：Etest 微量肉汤稀释法；微量肉汤稀释法；微量肉汤稀释法：微量肉汤稀释法：oxoid的的ISO BD的的MH临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology检测方法对测定结果的影响检测方法对测定结果的影响Hope. JAC.2010,65

10、:2602临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对鲍曼不动杆菌培养基对鲍曼不动杆菌MIC测定的影响测定的影响临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对培养基对KB法测定结果的影响法测定结果的影响临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对敏感性的影响培养基对敏感性的影响(n=160)临临床床药药理理研研究

11、究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对敏感性的影响培养基对敏感性的影响IMP-S A.baumannii (n=59)临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基对敏感性的影响培养基对敏感性的影响IMP-NS A.baumannii (n=101） 临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology离子浓度不同Carlos Fernndez-

12、Mazarrasa.JCM,2009,47:827ppm临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology不同培养基金属离子浓度(mg/kg)临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology培养基存放温度及存放时间的影响培养基存放温度及存放时间的影响l 存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大 肉汤培

13、养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活 琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌PAE为8.9h临临床床药药理理研研究究所所Peking Univers

14、ity Institute of Clinical PharmacologyMeagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.替加环素药代动力学特点替加环素药代动力学特点aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h目前仅有静脉剂型目前仅有静脉剂型时间时间(h)替加环素预测血清浓度替加环素预测血清浓度(g/ml)a:首剂给予替加环素首剂给予替加环素100mg ，随后每，随后每12h 给予给予50mg，输注，输注30分钟。分钟。Cmax ：

15、血药峰浓度；：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；：血药谷浓度；AUC：药物浓度：药物浓度-时间曲线下面积；时间曲线下面积；t ：药物半衰期：药物半衰期临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyCmax 随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacol

16、ogyAUC随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology替加环素药代动力学特性分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%Peterson LR et al. Int J Antimicrob Ag