急性呼吸窘迫综合征的诊断与治疗

1、急性呼吸窘迫综合征的诊断与治疗急性呼吸窘迫综合征的发病机制与治疗michael a. matthayl 和 rachel l. zemans2michael a. matthay:1、加利福尼亚大学心血管研究机构，医学和麻醉科，圣弗朗西斯科， 加利福尼亚州，941432、陕学科，国家犹太人健康中心，丹佛市，科罗拉多州，80206；陕 学科，丹佛市科罗拉多大学，奥罗拉市，科罗拉多州，80045摘耍美国每年有近20万例的急性呼吸窘迫综合征(ards)的患者，死亡率 达40%oards是因肺内充满含蛋白质的水肿液而导致严重的低氧血症和二 氧化碳排岀困难引起。与ards发生发展相关的临床紊乱包括：脓毒

2、症， 肺炎，胃内容物误吸和严重创伤。肺损伤主要是因中性粒细胞和血小板引 起肺内皮和上皮屏障损伤导致。由于肺上皮屏障的损伤，肺泡水肿液清除 困难，肺泡表面活性物质减少，导致ards治愈延迟。淋巴细胞在肺损伤 痊愈中可能发挥一定的作用。肺保护性通气策略的实施已经明显降低了 ards的死亡率。然而，尽管以细胞为基础的治疗和其他目前正在做临床 试验的治疗可能提供ards新的治疗方案，但ards目前还没有有效的治疗 药物。关键词 急性肺损伤；肺水肿、八-亠.刖§急性呼吸窘迫征(ards)最早是在1967年由thomas l. petty医生及其 团队命名的。ards有急性呼吸衰竭症状：进行性动

3、脉低氧血症，呼吸困 难，显著增加的呼吸功。大多数病人需要气管内插管和正压通气。与ards 进程相关的一些临床紊乱包括：脓毒症，肺炎，胃内容物误吸和严重创伤(2)。1977 年，bachofen和weibel首次在某种子刊物上对ards的肺部病理学进行了 描述。自此之后，有相当多基础和临床研究开始探索ards的流行病学， 发病机理，临床结局以及决定因素。同样，也已经开展一些临床试验来探 索ards的新的治疗方法。本综述主要的目的是简单讨论一下ards的流行病学，定义，相关的 临床紊乱，包括频繁与ards伴发的非肺性器官衰竭。第二个目的是探讨 肺损伤病理生理，肺上皮和内皮损伤导致急性肺水肿发展的主

4、要机制。病 理生理讨论的内容也集中于正压通气对ards病人肺损伤的影响。第三个 0的是讨论ards治疗机制的新的观点，尤其是清除肺水肿和治疗急性肺 炎症的机制。最后的目的是简要对当今治疗模式进行综述，内容主要集中 于提高护理支持。我们也讨论有前景的新的治疗方法。流行病学：定义和相关临床紊乱2005年，美国成年人急性肺损伤(ali)和ards的发病率估计接近 200000例，死亡率接近40%(4)0由于社会老龄化和脓毒症的发病率增长, 该数值大致接近实际的发病率。此外，ards被证实出现在儿童身上，一 些观察性的研究提示这是小儿急性呼吸衰竭的重要原因(5, 6)o有一项新的 信息提示美国黑人和西

5、班牙人ards的死亡率要高于口种人(7)；然而，基 因和/或环境因素对这种种族和民族ards死亡率差异的影响还不完全清楚。1994年美国/欧洲共识会议上制定的ali/ards的标准定义在过去15 年已经被用于大多数临床试验和观察性临床研究(8)。该定义提示ali病人 跟那些双肺浸润了低浓度氧的病人一样，使用动脉血氧浓度占吸入氧浓度 的比例表示(例如,pao2/fio2<300)。如果病人的 pao2/fio2<200, 那么就能诊断为ardso动脉血低氧血症是因为水肿液积聚在末梢肺含气 组织，导致血气交换困难。二氧化碳呼出异常，导致呼吸频率、分钟通气 量和呼吸肌工作

6、增加。诊断ali或者ards之前，需要从临床表现上除外 左心房高压。尽管有一项临床试验(9)发现有29%的ali/ards病人肺动 脉楔压高于18mm hgo有趣的是，在那项试验中大多数病人的心输出量是 正常的。因此，创伤或脓壽症休克后必要的容量复苏引起的血管内高血容 量似乎会使许多病人的ali/ards病情复杂化。一些临床紊乱已经与ali/ards的发展相关，但是大多数病人因为肺或 者非肺源性感染加剧了 ards。ali/ards最常见的原因是原发性肺炎，可 能为细菌、病毒或者真菌感染导致(2,3)。第二个最常见的肺损伤原因是严 重脓毒症肺损伤,可能是与肺炎或者非肺源性感染来源有关，如腹膜炎

7、。其 他重要的导致ali/ards的主要原因包括误吸入胃内容物，大创伤后岀血和 休克；还有一些其他少见原因例如严重急性胰腺炎，输血相关肺损伤和药 物反应2, 5, 6, 10) o重要的是，许多患有急性呼吸衰竭的ards病人也会发牛非肺源性器官衰竭，例如需要血管活性药物治疗的心血管衰竭，需要透析的肾衰，肝 功能异常，和/或血液系统异常，包括贫血和血小板减少。非肺源性器官衰 竭通常与严重脓毒症相关，但是在其他情况下它们可能与最初的休克和输 注血制品相关。一项大型研究（11）报道ali引起并发急性肾损伤会使患者的 死亡率从28%增至58%o病理典型的ards病人肺病理学表现在1977年一项经典的研

8、究中描述的最 好。该研究包括ards急性期、亚急性期、慢性期在不同时间点的超微结 构细节（图1） （3）o在急性期（第6天），间质和肺泡水月中，伴随着中性粒细胞， 巨噬细胞，和红细胞肺泡内积聚（图la,b）o有证据表明上皮细胞和内皮细 胞损伤，通常伴随着肺泡上皮剥脱（图lc）。也有肺泡内透明膜突出（图lb）o 在亚急性期（随后的714天），一些水肿液已经被重吸收。同时也有肺泡 ii型上皮细胞增殖修复损伤的表现。也有成纤维细胞浸润和胶原沉积。在 慢性期（24天后），急性中性粒细胞浸润减少（除非冇叠加的医院获得性 肺炎），肺泡内更多单核细胞和肺泡巨噬细胞浸润，通常有更多纤维化， 有肺泡上皮修复征象

9、。有很多病人，修复过程中没有纤维化，只有水肿液 的逐步吸收和急性炎症的逐步减少。发病机理ali/ards的发病机理通常被理解为（a）肺小间隙和远隔含气肺组织富 蛋白和屮性粒细胞的水肿液积聚；（b）机体从肺屮清除水肿液和炎症细胞能 力被削弱。ards病人富蛋白肺水肿液的形成与大量中性粒细胞，单核细 胞，裸露的上皮细胞，包括细胞因子在内的促炎标志物，蛋白酶，氧化剂和促凝血因子 相关(图2)。肺内皮损伤肺血管损伤是ali/ards最重要的初始原因。在肺微循环水平，肺血管 通透性增加，导致富蛋白肺水肿液积聚，这种情况甚至可以发生在正常肺 血管压力时(12,13)。一些机制可以引起肺内皮损伤，其中中性粒

10、细胞依赖 的肺损伤被证明可能是最佳纪录途径(14, 15)o在很多实验模型中，包括酸 诱导的肺损伤(16,17闲输血相关的肺损伤(18),中性粒细胞是肺损伤关键 的最终途径。在感染和非感染性肺损伤中，中性粒细胞积聚在肺微循环中 并且被激活脱颗粒，导致一些毒性介质，包括蛋白酶，活性氧分子，促炎 细胞因了和凝血分子释放，引起血管通透性增加，正常内皮屏障功能持续 丢失。中性粒细胞依赖的肺损伤的概念是重要的，但也需要置于中性粒细 胞在宿主防御机制中发挥关键作用的前提下，特别是机体在对抗细菌感染 时(19)o因此，在动物模型中，尽管消耗中性粒细胞可能减轻或者阻止肺 损伤，但有功能的中性粒细胞缺乏明显损伤

11、了机体自身免疫力。有趣的新证据显示血小板在中性粒细胞介导的肺损伤中可能发挥着重要作用。近期的一些研究证据发现血小板在导致肺内皮损伤中有额外的甚至与中性粒细胞协同的作用。血小板可以直接与中性粒细胞和单核细胞作用，它们是促炎细胞因子释放的來源。在最近一些与输血相关的肺损伤 和酸诱导肺损伤的实验研究屮(20),小鼠模型血小板消耗明显减少了肺损 伤的发牛。在小鼠模型中，肺血小板隔离是依赖中性粒细胞的，虽然中性 粒细胞隔离并不依赖血小板。也有证据显示血小板在镰状细胞性贫血的血 栓并发症中发挥作用(21)0血小板和中性粒细胞介导的损伤的分子途径目 前还不是很清楚(22)。屮性粒细胞的募集与内皮细胞一步步相

12、互作用调节, 通常是指滚动性粘附，随后外渗。在白细胞滚动阶段，似乎有一些信号途 径被诱导，导致口细胞转变为粘附，导致趋化因子介导的口细胞的激活, 屮性粒细胞整合从内皮收到的信号，血管壁和血小板z间的交互作用能导 致血管损伤(23)0然而，血小板能释放鞘氨醇磷酸，鞘氨醇磷酸又能 加强内皮屏障功能(24)o 一些调查者强调说(25),肺内皮损伤机制通常不同 于系统性内皮损伤途径。除了中性粒细胞对内皮产生的影响，一些炎症介质直接对肺内皮产生 作用，导致参与白细胞粘附的重耍的趋化因子和细胞表面分子表达增加 (23)0结果是，粘附到内皮的白细胞和积聚在微循环中的中性粒细胞增加 (26,2刀，导致炎症性肺

13、损伤和肺内其他白细胞的积聚(24)。因此，一个关 键性的发病机理假说强调了内皮激活在肺损伤中的核心作用(15, 28)。一篇更详细的关于肺血管通透性增加的分子机制方面的综述比本篇 综述的范i韦i更大。然而，一些出版物也描述了改变肺血管通透性机制方面 的新的观点(15, 29 - 32)o肺泡上皮损伤虽然ards中肺内皮损伤是富蛋白肺水肿液产生的先决条件，但是如 果肺上皮损伤不剧烈的话，单独肺内皮损伤通常不足以导致ardso例如， 大动物模型实验证据显示如果没有肺泡上皮损伤的话，也会产生一定程度 的肺内皮损伤(33)o在那些研究中，静脉内和/或肺泡内内毒素产生持续导致羊肺内 皮损伤，却并未发生肺

14、泡水肿液积聚，这可能是因为肺泡上皮在形态和功能上是完整的。在该模型屮只有当加入活细菌破坏上皮功能时才产生肺泡 水肿。除了实验证据显示上皮损伤是ards发病的必备条件以外，1977年 bachofen&weibel做的经典的病理学研究也证明ards病人同时有肺 内皮和肺泡上皮损伤。ali/ards ±皮损伤的机制是什么呢？尽管证据不完整，但似乎中性粒 细胞和它们的产物可能在ali/ards旁上皮通透性增加中发挥主要作用。中 性粒细胞不用通过诱导肺上皮通透性增加就能跨过肺泡上皮(33, 34),然而, 在病理状态下，大量中性粒细胞迁移能导致上皮损伤。此外，在中性粒细 胞进

15、入远端含气组织时趋化因子和其他促炎刺激物激活屮性粒细胞的程 度似乎在对肺泡上皮的影响中发挥重要作用。正如近期一篇综述(35)中总结的一样，中性粒细胞跨上皮迁移进入远 端含气肺组织包括3个连续的步骤：粘附、迁移和迁移后(图3)。在体内 第一个阶段跨上皮迁移中，中性粒细胞利用0 2整合素粘附到基底上皮表 面。虽然一些证据显示中性粒细胞可以不依赖于cd18移位(37),但 cdllb/cd18还是参与中性粒细胞最初粘附于基底表面的主要分子(36)o虽 然最近在胃肠道上皮内cd44v3的硫酸乙酰肝素蛋白多糖形式因能绑定cdllb/cd18并且有利于中性粒细 胞移位而被发现，但是cdllb/cd18的上

16、皮反受体的特征很多年來一直难 以研究清楚(38)。因为中性粒细胞沿着细胞旁路径迁移到远端含气肺组织，上皮和中性粒细胞表面表达的分子cd47在中性粒细胞跨上皮迁移过程中可能发挥作 用。体外研究已经证明封闭cd47可阻碍中性粒细胞的跨上皮迁移(39, 40)o 此外，cd47缺陷的小鼠吸入内毒素后，中性粒细胞汇入含气组织，肺通透 性大幅下降(41)o当前证据提示一旦中性粒细胞己经跨过上皮并进入含气 组织，他们粘附到顶面，在那里它们能吞噬并口杀死细菌。在生理条件下， 屮性粒细胞能跨过细胞旁间隙并重新封装上皮细胞间连接，因此可以维持 一个完整的上皮屏障和干燥的含气空间。然而，在病理条件下，大量激活 的

17、中性粒细胞可能通过释放坏死的毒性细胞内分子，诱导紧密连接分解, 肺泡上皮i型和ii型上皮细胞凋亡最后破坏肺泡上皮。、(图4)这些毒性介 质包括蛋口酶(例如弹性蛋口酶和基质金属蛋口酶)，阳离子肽(如防御 素)和活性氧分子(35)o除了创造细胞旁裂缝，相当多的证据还显示肺泡 上皮凋亡可能在人类肺损伤中发挥重要作用(图5)(42),在实验研究中，该 结果也得到了证实(43) o一些中性粒细胞来源的介质，包括蛋白酶，阳离子肽，活性氧分子和 基质金属蛋白酶，似乎在中性粒细胞诱导上皮通透性增加和肺泡上皮损伤 中是很重要的(35)o 一些实验研究己经探索了中性粒细胞来源的氧化剂，和其他细 胞源性氧化剂的作用

18、(44)o简而言之，氧化剂有间接促炎作用，也会通过 凋亡或者坏死途径直接导致上皮损伤。也有小鼠实验证据显示血管紧张素 ii可能是高氧引起的肺损伤中肺泡上皮凋亡重要的介质(45)o通气相关的肺损伤一一没有检验正压通气对肺损伤作用的ards发病 机理的讨论并不完整。上世纪70年代和80年代，一些实验研究(46 - 48) 显示一般通气患者潮气量12-15ml/kg,气道压超过35-40cmh2o可能会加 剧ali。然而，这个现象确切的证据来自于1998年巴西的一项单中心研究 (49闲2000年国家多屮心心脏、肺、血液机构支持性ards网络临床试验 的结果(50)o 861个病人的多中心ards网络

19、试验证明肺保护性通气策略能 显著减轻肺损伤的严重性并降低死亡率。这也提供了使人信服的证据：过 去接受的高潮气量和高气道压通气策略加剧了 ards病人的肺损伤。随后，动物实验揭示低潮气量、低气 道压通气策略在ali时是保护性的，机制包括减少肺内皮、上皮损伤，减 轻肺炎症，促进肺泡水肿液的吸收(51,52)。因此，高潮气量和提高气道压 通气会导致更多肺炎症，可能引起肺上皮和内皮直接机械损伤。随后的人 体试验己经证实低潮气量和低气道压通气的病人减少了 (a) jfll浆白介素(il) -8, il-6,和可溶解性tnf受体1 (53)和(b)中性粒细胞数量和肺气 室中炎症标志物的量(54)o此外，肺

20、泡ii型上皮细胞标志物spd的水平(55)和糖化末端高级产物受体(rage) (56)在低潮气量通气患者中也减 少。冇趣的是，血浆中提高的rage水平可以识别那些最冇可能从低潮气 量通气策略中受益的患者。因此，不合适的通气策略会通过一系列机制加 剧ali/ards患者的肺损伤程度。宿主与病原体的遗传因素ards患者遗传因素的潜在作用正逐步 引起越来越多的兴趣。全基因组筛选相关患有ards或者高风险患ards 患者的研究1e在进行。一些备选基因的研究已经被总结在最近的一篇综述 里(57),相关的编辑评论(58)提供了重耍的额外观点。其他可能的促进肺损 伤发展和严重性的因素包括感染病原体的毒力，如

21、细菌、病毒、真菌寄牛 虫等。一些实验研究已经显示铜绿假单胞菌的毒力因素是肺损伤严重性的 主要决定因素(59) o肺泡水肿和炎症的吸收ali/ards吸收的第一步是将肺泡水肿液引入肺间质组织。在肺间质组 织中，水肿液通过肺淋巴系统，肺微循环，甚至流入胸腔间隙來清除。肺 泡水肿液从含气组织屮移除需耍跨i型和ii型肺泡上皮细胞顶端和基底膜 上钠氯载体转运，这为水的重吸收创建了一个微渗透梯度(图6) (60, 61)。因此，钠在肺泡i型和ii型上皮细胞顶面通过上皮钠通道被活跃吸收， 并通过细胞基底膜上的na/k-atp酶泵从细胞排出，因此为水从肺泡的吸收 创造了微渗透梯度。氯的转运是通过跨细胞，也可能

22、是细胞旁途径，然而 分子途径还不完全清楚。在心源性水肿中，因为肺泡上皮没有受损，所以水肿液容易通过肺泡 上皮被吸收。相反，ali患者由于(a)肺泡上皮侵蚀(图lc)或者(b)炎症或氧 化剂或毒素介导损伤上皮细胞上的离子转运系统(60, 61),肺泡上皮受损，肺泡 水肿液的网状移除不能以正常的速度进行。一些实验和临床研究已经证明 肺泡上皮清除水肿液的能力在ali患者中显著受损(60 - 64)o相反，正如以 上解释的，肺泡上皮也可能没有受损，肺泡水肿液的吸收在人多数静水压 性肺水肿病人中是正常的(65)o这可能是由于肺泡上皮完整，因此一旦提 高的肺微循环压力变为止常时肺泡水肿液就能被有效清除。由

23、于完整的上皮的修复依赖于炎症损伤的终止，肺炎症的消退己经成 为研究的一个热点。一组研究(66, 67)已经显示被称为脂氧素和分解素的脂质介质能控制局部炎症反应，抑制中性粒细胞激活，并转变为吸收肺损 伤。类似的，抗炎细胞因子的出现，例如iljo,可能在肺炎症的消退中起 到重耍作用(68)o此外，近期小鼠内毒素肺损伤的实验研究已经强调了淋 巴细胞对肺损伤消退的可能作用(69)o在这些研究中，研究者们发现在rag 1敲除的小鼠中，注入cd4+cd25+foxp3+t调节细胞(tregs细胞)，部分可 以通过上调转化生长因子加速内毒素介导的肺损伤的消退。而treg细 胞损耗延迟了野牛型小鼠肺损伤的恢复

24、。最后，炎症细胞的凋亡和吞噬是 炎症消退和组织损伤减轻的关键因素(70,71)o治疗大量治疗ali/ards的药物己经在ii期和iii期临床试验屮进行评估。 这些治疗包括糖皮质激素，表面活性剂，吸入一氧化氮，抗氧化剂，蛋白 酶抑制剂，和各种其他抗炎治疗。不幸的是，虽然一些药物在特定原因引 起的肺损伤的研究亚组病人中可能比其他药物更有效，但是至今还没有被 证明是冇效的治疗药物(72)o然而，虽然缺乏专门治疗ards的药物，但肺保护性通气策略已 经将ali的死亡率从2000年的40%降至2006年的25% (73)。此外，非休 克的ards病人限制液体使用策略已经减少了机械通气的持续时间(9)。就

25、 有前景的新治疗方案而言，基于细胞的治疗ali方法已经在前期临床研究 中被探索。近期有小鼠研究提示间充质干细胞(mscs)可能在治疗ali和脓 毒症屮均有价值。在我们研究组的一项研究屮，气管内使用间充质干细胞 在减轻用高剂量气管内内毒素(5 mg kg?l)导致的小鼠的肺水肿和降低死亡 率中是有效的(74)。间充质干细胞在该老鼠模型中的好处似乎与减少促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子，尤 其是iljo有关。另一个小鼠研究报道，腹膜性脓毒症后静脉注射间充质 干细胞能减少器官损伤和降低死亡率，该影响主要再次受增高的il-10水 平调节。有趣的是，该研究（68）显示在对间充质干细胞释放的前列腺素 e2的

26、反应屮，主耍是通过单核细胞和肺泡巨噬细胞分泌il-10o同样，2个 近期的研究（7577）报道提到注入间充质干细胞或者间充质干细胞培养基 能逆转围产期小鼠和大鼠模型高氧诱导的肺损伤。最后，我们自己用体外 灌流人肺预备的研究显示严重内毒素诱导的肺损伤时注入间充质干细胞1 小时，就能有效使肺血管和上皮通透性蛋白止常化，减轻肺水肿，增加肺 泡液清除率（78）。在该研究屮，间充质干细胞培养基在治疗方面同样有效。 间充质干细胞和间充质干细胞培养基在灌注内毒素后肺损伤中逆转组织 学异常方面是同样有效的（图7）o此外，其他研究证明释放旁分泌因子， 角化细胞生长因子是一个主要的保护性介质。仍需要更多临床前研究

27、来评 估间充质干细胞治疗ali冇效性的程度和机制。如果临床前研究持续显示 间充质干细胞在临床前ali模型治疗中是有效的，那么就可以进行异体间 充质干细胞的临床试验。其他正在进行的检测他汀类药物治疗ali患者潜在价值的临床试验， 英中一些详细的研究提示他汀类药物可能在脓毒症或者肺损伤患者中有 价值（67, 79）o此外，考虑到脓毒症是肺损伤最致死和最重要的原因，脓 毒症的研究可能也与肺损伤治疗直接相关。这些进行的临床试验包括 prowess-shock试验，重新检验严重脓毒症活化蛋白c的治疗价值，以及检测toll-4受体抑制剂治疗脓毒症患者的试验。结论美国每年有20万人患ali/ards,该病死

28、亡率估计接近40%。ards的 发病与一些严重临床紊乱相关。ards的发病机制包括肺上皮和内皮的炎 症损伤，该损伤导致肺血管和上皮通透性显著增加，含丰富蛋口质的水肿 液进入肺含气组织。肺最初的损伤可能会因通气相关肺损伤加剧，尤其是 使用高潮气量和平台压通气时。ali/ards的临床恢复依赖于使用低潮气量 和降低气道压的肺保护性通气策略。该通气策略可以有助于炎症的消退, 损伤上皮的修复，从含气组织中移除肺水肿液。虽然在理解ali/ards发病机制方面己经有了相当大的进步，但是我们 的知识上仍有一些不足（表1）。首先，导致肺泡上皮损伤的机制，包括i 型、ii型细胞缺口形成、凋亡、坏死方面还没有完全

29、理解。第二，正常肺 泡上皮的恢复的机制还需要更多研究。第三，我们需要理解促炎和促凝路 径在肺损伤中的保护程度，因为它们在宿主防御细菌、病毒、真菌入侵中 发挥着必须的作用。第四，宿主（病人）遗传因素和感染病原（毒力因素） 可能在ali/ards的敏感性和严重性中发挥主要作用，但是我们还没有充分 理解它们怎么影响ali/ards急性呼吸衰竭的过程。第五，可能有重要的环 境因素促进ali/ards的发展和严重性，包括吸烟的潜在彫响，这还需要更 多的研究。虽然ali/ards没有专门的治疗方法，但是通过使用肺保护性通气策略 和限制性液体治疗，我们在处理ards病人时有了相当大的进步。根据ali 发病机

30、制的新知识，未来专门的药物或细胞治疗可能在处理严重ards患 者方面会被证明有效。致谢mam和r.l.z非常感激andrew manies对该篇论文的宝贵帮助。 m.a.m.获得 nhlbi r37hl51856, -hl51854 和 niaiad po1ai1053194 的基金 支持。r丄乙获得空屮乘务员医学和研究机构，帕克弗朗西斯基金会，和 国家犹太人健康协会的基金支持。参考文献图例说明图1.损伤肺的组织学和超微结构分析已经使当前急性肺损伤/急性呼 吸窘迫综合征发病机制的概念更完整(ali/ards)。(a)继发于革兰阴性杆 菌脓毒症的ali/ards发病后2天的肺活检标本：低倍光镜检

31、测发现有弥漫 性肺泡损伤的关键性的特征，包括透明膜，炎症，肺泡内红细胞和中性粒 细胞，增厚的肺泡毛细血管膜。(b)更高倍光镜的肺不同区域检测显示致密透明膜和弥 漫性肺泡炎。多形核白细胞被嵌入在蛋白质透明膜结构内。蓝色箭头指向 连接肺泡的含有骨髓白细胞的边缘。(c) ali/ards经典电镜分析显示毛细血 管内皮和肺泡上皮损伤。缩略语：a,肺泡区；bm,上皮已被剥蚀的暴露 的基底膜；c,毛细血管；ec,红血球；en,毛细血管内皮的起泡；lc, 毛细血管腔内的白细胞(中性粒细胞)。a和b的组织样本片段是由圣弗朗 西斯科加利福尼亚大学的k. jones医生惠赠。经美国胸椎协会批准转载。图2.急性肺损

32、伤和急性呼吸窘迫征急性期(a)正常的肺泡(b)损伤的肺 泡。在症状的急性期(b),支气管和肺泡上皮塌陷，富含蛋白质的透明膜覆 盖在裸露的基底膜上。中性粒细胞粘附至损伤的毛细血管内皮，通过间质 进入富含蛋白水肿液的含气组织。在含气组织屮，肺泡巨噬细胞分泌细胞 因子，白介素（il） -1,-6,-8和10；和肿瘤坏死因子a （tnf-a ）,刺激趋化 性，激活中性粒细胞。il1也能通过成纤维细胞刺激细胞外基质的产生。屮性粒细胞能释放氧化剂，蛋白酶，白细胞三烯和其他促炎分子，例如, 血小板激活因子（paf）。许多抗炎介质也出现在肺泡周围，包括il：受体 拮抗剂，可溶性tnf受体，il8的自身抗体和细

33、胞因子如il-10和11 （没 有显示）。肺泡内富含蛋白的水肿液的汇集导致表血活性物质的失活。缩 略语：mif,巨噬细胞抑制因子。经马萨诸塞州医学会批准转载。图3中性粒细胞沿着上皮迁移可以被认为经过3个连续的阶段:粘附、 迁移和迁移后。中性粒细胞跨上皮迁移的初始阶段以中性粒细胞粘附到基 底上皮膜为特征。粘附受中性粒细胞表面的cdllb/cd18绑定到上皮表面 的一些分子的调节，包括岩藻糖蛋白；连接粘附分子c（jam-c）；和其他可 能至今仍未被识别的分子。在最初的粘附后，中性粒细胞通过连续绑定一 些上皮细胞表面分子沿着上皮细胞膜爬行，上皮和中性粒细胞cd47分子 均参与了这个阶段。两种细胞上的

34、cd47可能绑定并通过信号调节蛋白a rpa）传递信号。此外，sirpa可能在中性粒细胞跨上皮迁移过程中通过 独立于cd47的路径传递信号。一旦中性粒细胞己经完全跨过上皮单层， 他们粘附到上皮表面顶部，在上皮表面顶部它们抵抗液体流动和机械力, 构建一个抵御微生物入侵的防御屏障（详见参考文献35）。经美国胸椎协会批准转载。图4.大量中性粒细胞迁移导致上皮细胞死亡，在中性粒细胞突破单 层的区域构成圆形剥脱区。calu-3肺上皮细胞聚集在倒立的transwell衬垫 半透膜下面生长。（a）在对照组，上皮单层是完整的。然而，当新鲜分离 的人类中性粒细胞被加入到上部腔室（与上皮细胞的基底外侧表血相关） 并通过加入化学引诱物（甲酰基甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸）到下部腔室 （顶端表面）诱导跨过上皮单层的生理性基底到顶端的迁移，个别的“侦 察”中性粒细胞在专门的区域跨过上皮迁移。上皮最初的缺口导致这些区 域局部高浓度趋化因子。因此，在迁移过程中，后续的中性粒细胞向着趋 化梯度迁移，跟随着领头细胞的轨道，跨过这些区域的单层。（b）中性粒 细胞迁移后的上皮单层。在上皮单层的专门区域，大量中性粒细胞迁移， 在顶端表面形成屮性粒细胞集群，导致单层破坏，圆形剥脱区形成（箭头）。 图片代表上皮单层表面从上往下的形