药害救济审议实务

1、藥害救濟審議實務allopurinol-induced stevens-johnson syndrome國泰綜合醫院林敏雄主任2008年8月30日案例一張先生，56歲，有高血壓、糖尿病、高尿酸血症、痛風病史，在甲診所長期就診，每月固定處方probenecid、enalapril、meloxicam，並輔以飲食控制。因左踝關節紅腫疼痛至甲診所檢查發現，uric acid：12.6 mg/dl、cr：2.0 mg /dl，停用probenecid。改投予allopurinol 50 mg q.d.及colchicine 0.5mg b.i.d.，一星期後增加 allopurinol 至100mg

2、q.d處方一個月。三星期後，就診甲診所主訴發燒、喉嚨疼痛、皮膚癢約3天、診斷上呼吸道感染，投予acetaminophen、dextromethorphan。五天後持續發燒，臉部、軀幹及四肢起紅疹，至乙醫院就診，理學檢查發現 bt: 38.2，四肢皮膚有瀰漫性丘疹、斑塊併水泡，多處似燙傷破皮傷口，皮膚損傷面積約佔30%，多處口腔潰瘍，雙眼疼痛有分泌物，眼科會診診斷為角膜潰瘍併角膜炎。實驗室檢查：wbc:12500/l、eosinophil:11%、alt:160 iu/l、ast:148 iu/l、cr: 2.2mg/dl、uric acid: 9.8mg/dl。urinalysis: rbc

3、2030/hpf。myco pneumoniae igm(-) ，hsv type i 、ii igm ab(-) ，varicella-zoster igm(-) ，cmv igm ab(-) 。診斷為史蒂文生氏-強生症候群，懷疑是allopurinol引起 。住院治療，停用allopurinol、給予steroid及抗生素治療。20天之後病情穩定出院。1.案例一之病人是否出現藥害？若屬藥害，是何種藥品引發所致？l病人出現皮疹、水泡，皮膚損傷占30%體表面積併發口腔多發性潰瘍、發 燒、肝功能異常、嗜伊紅性白血 球增加，可合理診斷為stevens-johnson syndrom（sjs）l絕大

4、多數的sjs為藥品過敏所致，少數可能為感染（如mycoplasma pneumoniae、viral diseases），本例在使用allopurinol約四星期之後出現過敏症狀，allopurinol 為引發sjs常見的藥品之一，也充分的排除感染造成的可能性。可以合理認定是藥品所致。sjs風險文獻報告meloxicam高有enalapril低有probenecid低無2.案例一是否符合藥害救濟條件？考量因素1. 藥品與臨床事件因果關係2. 用藥正當性3. 藥害發生後之處置是否得當4. 藥害嚴重程度5. 是否違反藥害救濟法第13條不得申請救濟之條件 本例有高尿酸血症合併痛風，allopurin

5、ol使用具正當性，劑量依病人腎功能調整，藥害發生後立即停用allopurinol並給予適當的治療，sjs為嚴重之疾病需住院治療，且本例未有違反藥害救濟法第13條相關規定情事，故符合藥害救濟。3.案例一如果沒有排除感染症引起 sjs之可能性，是否仍符合救濟條件？l要證明藥品與臨床事件的因果關係要滿足下列條件過去文獻記載及藥理機轉排除器質性疾病劑量（type a不良反應）時序相關性停藥後之反應再給藥是否復發l藥品不良反應之評估是臨床判斷，而非證明或反證明。l藥害救濟法之精神強調合乎情理法的救濟與公平性 即使本例沒有檢查抗體反應以排除感染所致之sjs，仍可合理認定為allopurinol所致而給予救

6、濟。案例二鄭先生40歲，有高血壓、高血脂症病史，規則服藥治療，無已知藥物或食物過敏史，亦無痛風史。95.10.24 血液檢查cr：1.0 mg/dl，ua ：9.1 mg/dl ，處方 allopurinol 100 mg tid。95.10.31 喉嚨疼痛、口腔黏膜潰瘍，數日後兩側大腿出現紅 丘疹，蔓延至全身，有搔癢情形，11.11 紅疹散佈軀 幹及四肢，有散布性水泡，至甲醫院就診，出現口腔及生殖器 潰瘍，診斷為 allopurinol- related stevens- johnson syndrome，給 予steroid及抗生素，並停用allopurinol。95.11.15 病情穩定

7、出院。 4.案例二為allopurinol引發之 sjs，是否符合藥害救濟條件？l藥害救濟法第13條有10項排除條款，在審議過程中較常被討論者為：有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師、或其他之人負其責任（第一款）未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之使用（第八款）常見且可預期之藥物不良反應（第九款）l本案例因asymptomatic hyperuricemia (ah)使用 allopurinol導致sjs，allopurinol在94年4月1日由衛生署統一適應症為：痛風症、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症。本例allopurinol之使

8、用不符適應症，屬off-label use，依據藥害救濟法第13條第8款，不符合救濟條件。l大多數無症狀高尿酸血症病人不會發展成痛風。雖然有文獻研究顯示ah是心血管疾病、高血壓、慢性腎臟病、代謝症候群的相關因子（association），但到目前為止，因果關係（causality）並未被證明。也沒有證據顯示以藥品治療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎臟疾病或減少死亡率。ah之病人大部分是不需治療的。在考量allopurinol不良反應之機率與嚴重度，權衡利弊得失，一般而言，以allopurinol來治療ah在目前無法被認為是適當的。5.allopurinol引起的過敏反應，除了off-labe

9、l use的原因以外，還有哪些情況是不符合救濟條件？l（1）有事實足以認定藥害之產生應由受害人、醫師或其他之人負其責任（13條第一款）。受害人未經醫師處方擅自至藥局購買使用 allopurinolsjs發生之後，不遵醫囑自行出院，拒絕治療導致死亡醫師未注意個案已有allopurinol 過敏史再度投予已明顯出現過敏症狀，未能適時停藥腎功能不良情況下劑量明顯偏高（2） 89年5月31日藥害救濟法實施以前已發 現之藥害（14條）（3） 輕微的過敏反應（13條第5款），例 如引起urticaria，門診治療後痊癒。6.因off-label use而不符救濟條件的藥害案例中，除了allopurinol

10、之外，還有何種藥品是最常見而臨床醫師務必特別注意的？1. 以carbamazepine最常見，根據歷年審議結果，在137例carbamazepine導致之藥害，76例不符合救濟條件中，71例是因off-label use。2. carbamazepine的適應症目前為癲癇症、三叉神經痛、腎原性尿崩症及雙極性疾患3. carbamazepine之off-label use，例如： sciatica、diabetic neuropathic pain、post-herpetic neuralgia、carpal tunnel syndrome及神經病變導致的numbness。上述使用造成的藥害無法

11、獲得救濟對衛生署的建議1. 依據實證醫學精神，對有學理根據及文獻佐証之off-label use產生之藥害給予救濟2. 同成分同劑型之學名藥，適應症儘速統一3. 藥害審議之相關案例及提醒醫師應注意事項能有效率的傳達醫藥界對醫界的建議1. 注意衛生署公告及中文仿單內容中藥品使用應注意事項、警語、副作用、禁忌等2. 謹慎行醫；有療效的藥品都具有某種程度的不良反應；醫藥科技愈進步，醫師執業風險相對增加參考資料1. 藥害救濟法令解釋彙集.財團法人藥害救濟基金會 2007年10月.2. 藥害救濟審議委員會會議記錄.衛生署藥政處.3. becker ma et al. asymptomatic hyperuricemia. uptodate 2007. 4. feig di et al. a risk factor and a target for treatment？ j am soc nephrol 2006;17:s69-735. halevy s et al. allopurinol is the most common cause of stevens-johnson syndrome and to