头颈部鳞癌放射治疗及靶向治疗进展

1、 t1-2期头颈部肿瘤期头颈部肿瘤 喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选） 放疗放疗 vs. 手术手术 疗效相近疗效相近 功能保留放疗明显好于手术治疗功能保留放疗明显好于手术治疗 局部头颈部肿瘤放射治疗的优势局部头颈部肿瘤放射治疗的优势 恶性程度高恶性程度高 易有邻近结构侵犯易有邻近结构侵犯 颈淋巴结转移多见颈淋巴结转移多见 肿瘤对放疗较敏感肿瘤对放疗较敏感头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望放射治疗近年来进展的基础放射治疗近年来进展的基础1. 影像学的不断拓展影像学的不断拓展2. 放射治疗设备不断更新放射治疗设备不断更新3

2、. 放射技术不断改进放射技术不断改进4. 放射物理学的不断发展放射物理学的不断发展5. 放射生物学的不断认识放射生物学的不断认识分割放疗的不同模式分割放疗的不同模式1.放射治疗分割方法变化放射治疗分割方法变化 包括：分次剂量、分割次数、总剂量包括：分次剂量、分割次数、总剂量2.总的治疗时间改变总的治疗时间改变 缩短总的治疗时间缩短总的治疗时间(ott)放疗分割、分次方法放疗分割、分次方法分割方法分割方法 剂量剂量gy/次次 周分割数周分割数(次次) 治疗间隔治疗间隔(小时小时)常规常规 1.82.0 5 24超分割超分割 1.11.2 10 6加速超分割加速超分割 1.51.6 1015 68

3、后程加速后程加速 先先1.82.0 5 24超分割超分割* 后后1.5 10 68改良加速改良加速 先小野后大野先小野后大野 超分割超分割* 1.6 10 68 超分割照射的理论基础超分割照射的理论基础1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小小时，时，若两次放疗间隔大于若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞于正常细胞2.较少剂量一日多次照射较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤加大部分早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分

4、布，通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例对氧依赖性较小的单击致死的比例增加增加头颈部鳞癌常规与超分割照射头颈部鳞癌常规与超分割照射3 3年生存年生存率分类比较率分类比较解剖部位解剖部位 常规照射常规照射(%) 超分割照射超分割照射(%) p值值口腔癌口腔癌t1-2 49% 63% p=0.06t3-4 19% 57% p0.004口咽癌口咽癌t1-2 73% 91% p =0.08t3-4 24% 57% p =0.00

5、9喉癌喉癌t1-2 65% 78% p =0.14t3-4 34% 63% p 0.001加速超分割目的加速超分割目的 抑制快增殖细胞再群体化抑制快增殖细胞再群体化 提高局控率但早、晚期反应增加提高局控率但早、晚期反应增加后程加速超分割的理论基础后程加速超分割的理论基础 肿瘤干细胞在受幅射线照射肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割后加速超分割头颈部鳞癌各分割方法的头颈部鳞癌各分割方法的2 2年疗效比较年疗效比较2年未年未 常规分割常规分割 超分割超分割 加速超分割加速超分割+间隔间隔 后加速超分割后加速超分割 n

6、=268 n=263 n=274 n=268局局/区区 46.0% 54.4% 47.5% 54.5%控制率控制率 =0.045 =0.050无病无病 31.7% 37.6% 33.2% 39.3%生存率生存率 =0.067 =0.054总生存率总生存率46.1% 54.5% 46.2% 50.9% k.k.fu int j radiat oncol biol phys2000；48：7-16头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较 分割方法分割方法 3级级 3级级+ 急性反应比急性反应比常规分割常规分割 35.0% 26.8%超分割超分割 54.5% 28.0% =0

7、.0001加速超分割加速超分割+间隔间隔 50.4% 27.6% =0.0002后加速超分割后加速超分割 58.8% 37.2% =0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显 k.k.fu改良改良( (大小野大小野) )加速超分割照射方法加速超分割照射方法 常规加速超分割照射：常规加速超分割照射：1.6gy/次，日两次，间次，日两次，间隔隔6-8小时，小时，照射野不变照射野不变(bid) 改良加速超分割照射：改良加速超分割照射：1.6gy/次，日两次，间次，日两次，间隔隔6-8小时，小时，第一次照射用小野针对原

8、发肿瘤，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围第二次照射改用大野，包括可能受侵范围(mbid)总的放射治疗时间与总的放射治疗时间与5 5年生存率的关系年生存率的关系suwinsky等报告等报告868例头颈部癌的结果：例头颈部癌的结果：ott 例数例数 % 5年无复发生存率年无复发生存率% 危险度危险度 p值值40天天 102 12 81% 1.451 50天天 103 12 53% int j radiat oncol biol phys 2003;56:399412 头颈部肿瘤头颈部肿瘤imrt适应证适应证 鼻咽癌鼻咽癌 副鼻窦肿瘤副鼻窦肿瘤 标准放射野包括全部或

9、大部腮腺的肿瘤标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤 颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤 靠近脊髓或脑干的肿瘤靠近脊髓或脑干的肿瘤 其他靶区形状不规则的肿瘤其他靶区形状不规则的肿瘤经选择的已发表头颈部经选择的已发表头颈部imrtimrt系列所报道结果系列所报道结果作者作者病例数病例数部位部位局部控制（局部控制（% % ）局部区域控制局部区域控制（% %）总体生存（总体生存（% %）butler butler 等人等人2020多部位多部位未知未知8585* *未知未知dawson dawson 等人等人5858多部位多部位未知未知7979（2 2年）年）

10、7575（5 5年）年）未知未知lee lee 等人等人6767鼻咽癌鼻咽癌9797（4 4年）年）9898（4 4年）年）8888（4 4年）年）chao chao 等人和等人和ozyigitozyigit等人等人126126多部位多部位9292（3 3年）年）8383（3 3年）年）8585（3 3年）年）单纯或术后单纯或术后imrtimrt的靶区规定的靶区规定靶区靶区单纯单纯imrtimrt高危术后高危术后imrtimrt中危术后中危术后imrtimrtgtv1gtv1根据临床和影像肿瘤根据临床和影像肿瘤边界（原发灶和肿大边界（原发灶和肿大淋巴结）淋巴结）* *, ,* * *手术床软组

11、织手术床软组织受累或有淋巴受累或有淋巴结包膜外受侵结包膜外受侵的淋巴结区域的淋巴结区域手术床无软组织受手术床无软组织受累或者无淋巴结包累或者无淋巴结包膜外受侵的淋巴结膜外受侵的淋巴结区域区域ctv2ctv2ctv1ctv1周围软组织和淋周围软组织和淋巴结区域巴结区域* * *选择性淋巴结选择性淋巴结区域区域* * * *选择性淋巴结区域选择性淋巴结区域* * * *ctv3ctv3选择性淋巴结区域选择性淋巴结区域* * * * 已发表文献中头颈部已发表文献中头颈部imrtimrt靶区剂量的规定靶区剂量的规定作者作者同时化同时化疗疗部位部位分割次分割次数数gtv1gtv1ctv2ctv2ctv3

12、ctv3(70/2gy)(70/2gy)* *(60/2gy)(60/2gy)* *(50/2(50/2gy)gy)* *butler butler 等人等人否否所有部位所有部位252560/2.4 60/2.4 gygy- -50/2 50/2 gygyrtog h-rtog h-00220022* * *否否口咽（早期口咽（早期）303066/2.2 66/2.2 gygy60/2 60/2 gygy54/1.54/1.8 8 gygylee lee 等人等人 是是鼻咽鼻咽333370/2.12 70/2.12 gygy59.4/1.8 59.4/1.8 gygy- -chao chao

13、等等人人是是所有部位所有部位353570/2 70/2 gygy63/1.8 63/1.8 gygy56/1.56/1.6 6 gygy原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移的发生率原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移的发生率(%)(%)* *临床双侧淋巴结临床双侧淋巴结阳性阳性临床仅对侧淋巴结临床仅对侧淋巴结阳性阳性双侧淋巴结临床阴性，双侧淋巴结临床阴性，病理阳性病理阳性口腔舌口腔舌部部1212- -3333口底口底2727- -2121舌根舌根3737- -5555扁桃腺扁桃腺16162 2- -咽侧壁咽侧壁5050- -3737梨状窝梨状窝49496 65959声门上声门上39392 22626喉咽喉

14、咽- - -1515颈部淋巴结的划分和定义颈部淋巴结的划分和定义* *robbins robbins 分区分区定义定义分区分区术语术语手术和解剖标记手术和解剖标记aa颏下淋巴结颏下淋巴结包括颏下和颌下三角，边界为二腹肌的后腹，下方为舌骨，上方为颌骨体包括颏下和颌下三角，边界为二腹肌的后腹，下方为舌骨，上方为颌骨体bb颌下淋巴结颌下淋巴结颈内静脉淋巴结上组颈内静脉淋巴结上组包括上部的颈内静脉淋巴结，下方起自舌骨水平，上至颅底包括上部的颈内静脉淋巴结，下方起自舌骨水平，上至颅底颈内静脉淋巴结中组颈内静脉淋巴结中组包括中部的颈内静脉淋巴结，上方起自舌骨，下至环甲膜包括中部的颈内静脉淋巴结，上方起自舌

15、骨，下至环甲膜颈内静脉淋巴结下组颈内静脉淋巴结下组包括下部的颈内静脉淋巴结，从环甲膜到锁骨包括下部的颈内静脉淋巴结，从环甲膜到锁骨副神经链淋巴结副神经链淋巴结包括颈后三角的淋巴结，边界为：后界为斜方肌前缘，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁包括颈后三角的淋巴结，边界为：后界为斜方肌前缘，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨骨（为了描述，（为了描述，区可以根据划分区可以根据划分、区的相应上下水平平面进一步分为上、中、下区的相应上下水平平面进一步分为上、中、下区）区）前区前区包括前间隙内的淋巴结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧的外界均为颈总动脉鞘的内缘包括前间隙内的淋巴结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧的外界

16、均为颈总动脉鞘的内缘上纵隔淋巴结组上纵隔淋巴结组包括上纵隔内胸骨上切迹下的淋巴结包括上纵隔内胸骨上切迹下的淋巴结* *其他组：咽后淋巴结，颊（面）淋巴结，腮腺内淋巴结，耳前淋巴结，耳后淋巴结，枕下淋巴结。其他组：咽后淋巴结，颊（面）淋巴结，腮腺内淋巴结，耳前淋巴结，耳后淋巴结，枕下淋巴结。颈淋巴结大小与其包膜外受侵发生率颈淋巴结大小与其包膜外受侵发生率* *作者作者淋巴结大小（淋巴结大小（cmcm）1cm1cm131333johnson johnson 等人等人- -65657575snow snow 等人等人 222252527474syndermansynderman 等人等人 - -38

17、386767carter carter 等人等人171783839595hirabayashihirabayashi 等人等人4343- -8181 靶区定义和勾画标准的差异靶区定义和勾画标准的差异 建立单病种靶区勾画共识建立单病种靶区勾画共识 加强影像读片能力培训加强影像读片能力培训 治疗实施时间较长治疗实施时间较长 叶片间的泄漏射线叶片间的泄漏射线 肿瘤周围正常组织低剂量辐射肿瘤周围正常组织低剂量辐射 生物学效应尚未明确生物学效应尚未明确 质量保证和质量控制要求高质量保证和质量控制要求高 必要的质量保证装备和放射物理人员必要的质量保证装备和放射物理人员 完善的完善的qa/qc程序和措施程序

18、和措施 厄洛替尼厄洛替尼(erlotinib, tarceva) 血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂 尼妥珠单抗尼妥珠单抗（nimotuzumab） 其它其它 ps-341 (bortezom ib) 针对抑制表皮生长因子受体通路针对抑制表皮生长因子受体通路瘤种egfr表达率（）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48herbst rs, shin dm. cancer. 2002;1593-1611.grandis et al.j natl can

19、cer inst 1998;90:824-832.dassonville et al. j clin oncol 1993;11:1873-1878.酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼吉非替尼( iressa, gefitinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂 体外实验表明体外实验表明, gefitinib对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作用与肿瘤细胞是否过度表达用与肿瘤细胞是否过度表达cyclind1有关有关,过度表达过度表达cyclin d1的肿瘤细胞对的肿瘤细胞对gefitinib反应不佳反应不佳 gefitinib阻滞头颈部

20、肿瘤细胞阻滞头颈部肿瘤细胞g1期期,促进细胞凋亡促进细胞凋亡 可使可使cisplatin杀伤杀伤4种头颈部鳞癌种头颈部鳞癌(scchn)细胞的细胞的ic50降低降低25%以上以上 在在gemcitabine之后给予之后给予gefitinib治疗效果更好治疗效果更好 gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,亦具有时间序贯亦具有时间序贯性性 治疗效果有剂量依赖性治疗效果有剂量依赖性;药物治疗相关毒性反应主要为皮疹药物治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻和腹泻,可耐受。可耐受。表皮生长因子受体表皮生长因子受体(egfr)(egfr)抑制剂抑制剂 厄洛替尼厄洛替尼(er

21、lotinib, tarceva)是一种有效的、可逆的是一种有效的、可逆的、选择性、选择性her1/egfr酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 适宜治疗人群与适宜治疗人群与gefitinib类似类似 erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关正相关 erlotinib单药或与化疗药物联合应用方面单药或与化疗药物联合应用方面,显示出较显示出较好的疗效好的疗效 抗抗egfr的单克隆抗体的单克隆抗体- c225西妥昔单抗是人西妥昔单抗是人- -鼠嵌合型抗鼠嵌合型抗egfregfr单克隆单克隆抗体抗体igg1, 2004igg1, 2004年美国食品

22、药品监督管理局年美国食品药品监督管理局( fda)( fda)批准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠批准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠癌的二线或三线治疗癌的二线或三线治疗 20062006年年3 3月批准西妥昔单抗与放疗联合治月批准西妥昔单抗与放疗联合治疗不能手术的疗不能手术的scchnscchn目前应用西妥昔单抗联合放疗和目前应用西妥昔单抗联合放疗和( (或或) )化疗化疗治疗治疗scchnscchn已经进行了众多研究已经进行了众多研究 , ,同时写入同时写入nccnnccn头颈部肿瘤诊治指南头颈部肿瘤诊治指南: :西妥昔单抗与放西妥昔单抗与放疗结合是治疗头颈部晚期鳞癌的新的标准方疗结合是治疗头颈部

23、晚期鳞癌的新的标准方法法bonnerbonner等首次报道了国际多中心随机、对照、等首次报道了国际多中心随机、对照、期临床试验期临床试验, ,用单纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、用单纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、下咽和喉癌下咽和喉癌 (n engl j med, 2006, 354(6): 567-578) 从从19991999年年4 4月至月至20022002年年3 3月全世界月全世界8484个临床研究中心个临床研究中心, ,入组入组424424例例ii期无转移、病灶可测量的患者期无转移、病灶可测量的患者, ,中位随访中位随访5454个月个月 结果联合西妥昔

24、单抗放疗组结果联合西妥昔单抗放疗组211211例与单纯放疗组例与单纯放疗组213213例的总例的总体反应率分别为体反应率分别为74%74%和和64%,64%,中位局部控制期分别为中位局部控制期分别为24. 424. 4和和14. 14. 9 9个月个月, ,中位无进展生存期分别为中位无进展生存期分别为17. 117. 1和和12. 412. 4个月个月, ,中位生存中位生存期分别为期分别为49. 049. 0和和29. 329. 3个月个月, 3, 3年生存率分别为年生存率分别为55%55%和和45%,45%,差异差异有统计学意义有统计学意义 主要的不良反应为主要的不良反应为3434级皮肤反应

25、级皮肤反应, ,未出现治疗相关死亡未出现治疗相关死亡, ,而而且西妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应且西妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应 西妥昔单抗能增强放疗效应西妥昔单抗能增强放疗效应, ,显著延长患者无病生存期显著延长患者无病生存期, ,提提高长期生存率高长期生存率, ,而且不增加放疗相关的不良反应而且不增加放疗相关的不良反应, ,为局部晚期为局部晚期scchn,scchn,特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择 burtnessburtness等的一项随机、对照等的一项随机、对照期临床试验期临床试验, ,以西妥以西妥昔单抗联合顺铂与安慰

26、剂对照来治疗先未处理的复发昔单抗联合顺铂与安慰剂对照来治疗先未处理的复发或转移的或转移的scchn (j scchn (j clinclin onco,lonco,l 2005, 23(34): 2005, 23(34): 8646-8654)8646-8654) 入组入组117117例例, ,随机分为二组接受治疗随机分为二组接受治疗, ,结果表明联合结果表明联合用药组可以提高近期疗效用药组可以提高近期疗效, ,但对中位无进展生存期和中但对中位无进展生存期和中位生存期没有明显提高位生存期没有明显提高 然而在该试验中然而在该试验中, ,发现发生显著皮疹的患者可以从发现发生显著皮疹的患者可以从中获

27、得生存受益中获得生存受益, ,皮疹的危险因子为皮疹的危险因子为0. 42(95%ci, 0. 0. 42(95%ci, 0. 210. 86),210. 86),这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量在在20072007年年ascoasco年会上年会上, , vermorkenvermorken等报道了等报道了extremeextreme临床试验临床试验, ,即西妥昔即西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移的单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移的scchnscchn的多中心的、随机、的多中心的、随机、对照对照期临床试验期临床试验 共入组共入组42042

28、0例患者例患者, ,随机分为二组随机分为二组: :西妥昔单抗联合铂类试验组西妥昔单抗联合铂类试验组(214(214例例),),西妥昔单抗首次西妥昔单抗首次400250 mg/(m2400250 mg/(m2周周)+)+卡铂卡铂(400mg/m2, d1)(400mg/m2, d1)或顺铂或顺铂(1000 mg/m2, d1) +(1000 mg/m2, d1) +氟尿嘧啶氟尿嘧啶(1000 mg/m2, d14);(1000 mg/m2, d14);单用铂类化疗对照单用铂类化疗对照组组(215(215例例),),卡铂卡铂(400mg/m2, d1)(400mg/m2, d1)或顺铂或顺铂(10

29、00 mg/m2, d1)+(1000 mg/m2, d1)+氟尿嘧啶氟尿嘧啶(1000 mg/m2, d14) (1000 mg/m2, d14) 结果显示结果显示, 3/4, 3/4级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、贫血和呼吸困难贫血和呼吸困难; ;而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的scchnscchn一线治疗可一线治疗可显著延长患者的生存期显著延长患者的生存期(hr=0. 797,p=0. 0

30、36);(hr=0. 797,p=0. 036);与单用化疗组相比与单用化疗组相比, ,西妥西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2. 72. 7个月个月(7. 4(7. 4个月与个月与10. 110. 1个月个月););中期安全性分析显示中期安全性分析显示, ,西妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良西妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良反应反应 西妥昔单抗能增强放疗效应西妥昔单抗能增强放疗效应, ,显著延长患者无病生存期显著延长患者无病生存期, ,提高长期生存提高长期生存率率, ,而且不增加放疗相关的不良反应而且不增加放疗相关的不良反应, ,为局部晚

31、期为局部晚期scchn,scchn,特别是不适于放特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择化疗的患者提供一种新的治疗选择 kies et al. proc am soc clin oncol 2002;21:abstract 925. updated information presented at the meeting10/27/993.0 cm x 2.5 cmbaseline2/7/001.7 cm x 1.8 cm74% response after 2 cycles cisplatin/erbitux12/13/993.9 cm x 3.0 cm56% progressionafter 2 cycles cisp