第4篇免疫病理

1、第4篇 免疫病理第16章超敏反应超敏反应是指已被抗原致敏的机体再次接触相同抗原所发生的生理功能紊乱和（或）组织损伤。抗原初次刺激机体，使机体形成对该抗原的过度敏感性，此为致敏阶段；致敏机体再次接触同样致敏原则有发超敏反应，导致生理功能紊乱和（或）组织损伤，此为发敏阶段。超敏反应主要是机体对抗原物质产生异常、病理性的特异性免疫应答，但分特异性免疫应答也参与超敏反应发生和发展，并发挥重要作用。超敏反应按其发生机制及临床特点，可分为4型（表161）型又称速发型；又称细胞毒型；又称免疫复合物型；也称迟发型。、均由抗体介导，可经血清被动转移；型由T细胞介导，可经淋巴细胞被动转移。第1节型超敏反应型超敏反

2、应可为局部反应或全身反应，主要由IgE抗体介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞是关键的效应细胞，所释放的活性介质是引起各种临床表现的重要分子基础。型超敏反应的特点是：发作快，消失也快，故又称速发型超敏反应或变态反应；常引起机体生理功能紊乱，但无严重组织细胞损伤；有明显个体差异和遗传倾向，患者对某些抗原易产生IgE抗体，称为特异性个体。根据型超敏反应的发生速度，可分为两个时相：速发相，在机体再次接触相同抗原后数秒至数十分钟发作，主要由活性介质引起功能异常，一般在数小时后消退，但严重时发生过敏性休克则可导致死亡；迟发相，一般在机体再次接触相同抗原数小时后发生，持续24 小时后消退，以局部炎症反应为特征，也

3、伴有某些功能异常。（图16-1）（一） 发生机制 1、致敏阶段 某些抗原物质能选择性激活CD4+Th2细胞及B细胞，诱导产生IgE抗体，导致超敏反应发生，此类抗原又称变应原。在致敏阶段，变应原致敏机体使之形成过度敏感性。（1）变应原：主要包括：吸入性变应原，如植物花粉、霉菌孢子和菌丝、螨类的碎片和排泄物、生活用品的纤维、粉尘、动物皮屑、昆虫毒液及酶类等；食物变应原，如牛奶、鸡蛋、海产类食物、真菌类食物以及食物添加剂、防腐剂、保鲜剂和调味剂等；药物，如青霉素、磺胺、普鲁卡因和有机电等，它们可在体内与某些蛋白质结合成为变应原。此外，由动物血清制备的抗毒素乃异种蛋白，注入人体能诱发型超敏反应。（2）

4、产生IgE抗体：变应原通过呼吸道、消化道、注射等途径进入机体，刺激B细胞增殖并分化为浆细胞，产生IgE类抗体，即变应素。IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管及胃肠道等处黏膜固有层淋巴组织中的浆细胞合成，变应原常入侵此类部位而引发超敏反应。正常人血清IgE水平极低，而过敏症患者血清IgE可高于正常人100010000倍。B 细胞产生抗体受多种细胞因子的调节：Th2细胞释放的IL-4、Il-13可促进IgE类抗体类别转换和合成；Th1细胞产生的IFN-和IL-12能拮抗IL-4诱导IgE合成的作用.该两类细胞因子均对防治超敏反应具有潜在的应用前景.(3) IgE与效应细胞表面FcR结合：IgE具有较强的

5、亲细胞性，可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面IgEFc受体（FcR）高亲和力结合，使机体致敏。表面结合IgE的肥大细胞和嗜碱粒细胞称为致敏靶细胞。IgE在细胞表面可停留数月或数年。IgE的亲和力具有明显的种属特异性，在同一种群个体间，可经IgE转移过敏性，故又称亲同种细胞性抗体。2、发敏阶段 已致敏机体再次遇到相同变应原而发生过敏反应，此为发敏阶段。（1）变应原与致敏靶细胞表面IgE结合：肥大细胞主要分布于粘膜下层和皮下结缔组织，嗜碱粒细胞存在于血液中。相同变应原再次进入致敏机体，多价变应原与连接在肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的2个以上IgE分子交叉结合，导致FcR 聚集并发生构型改变，即发生受体交联，

6、从而启动激活信号。（图16-2）（2）致敏靶细胞活化和脱颗粒：肥大细胞和嗜碱粒细胞胞质含大量嗜碱性颗粒及脂质小体。聚集的FcR I借助其和链的ITAM基序传递信号，通过复杂的胞内信号转导，导致细胞内颗粒膜与细胞膜融合，将颗粒内容物释放至细胞外，此即脱颗粒。细胞脱颗粒后暂时处于脱敏状态，12天后细胞将重新形成颗粒。另一方面，通过激活磷酸酯酶A2（PLA2），使膜磷脂酰胆碱（PC）分解，产生多种花生四烯酸代谢产物（酯类活性介质）释放至细胞外。除肥大细胞和嗜碱粒细胞外，嗜酸粒细胞也是参与I型超敏反应发生的重要效应细胞。嗜酸粒细胞可诱导性表达FcR 和组成性表达FcR ,也可被IgE诱导脱颗粒脂质介质

7、、颗粒蛋白及酶类物质。另外肥大细胞和嗜碱粒细胞可表达IgGFc受体，通过与IgG免疫复合物和IgG抗体结合、而介导I型超敏反应，但是IgE是介导I型超敏反应的最主要抗体。（3）释放活性介质介导生物学效应：肥大细胞和嗜碱粒细胞活化后释放的活性介质由两类，即预先存在于颗粒内的介质和新合成的介质，其主要活性为：扩张小血管，增加毛细血管通透性；刺激平滑肌收缩；促进黏膜腺体分泌；趋化炎症细胞和促进局部炎症反应。1）预存于颗粒内的介质：包括：组胺是引发速发相症状的主要介质，可使小血管扩张，毛细血管通透性增加，平滑肌收缩，粘膜腺体分泌增强，起作用短暂，很快被组胺酶灭活；激肽原酶可将血浆中激肽原转变为缓激肽等

8、，后者是参与迟发反应的重要介质，可引起平滑肌缓慢收缩，强烈扩张血管、增加局部毛细血管的通透性、吸引嗜酸粒细胞和中性粒细胞等；嗜酸粒细胞趋化因子（ECF-A）能趋化嗜酸粒细胞。2）新合成的介质：包括： PGD2，是花生四烯酸代谢环氧合酶途径产物，其与平滑肌细胞表面相应受体结合，可使血管扩张支气管收缩，并趋化中性粒细胞；, LT，是花生四烯酸代谢脂氧合酶途径产物，其致支气管平滑肌收缩的作用强而持久，是引发迟缓相支气管持续痉挛的主要介质，还能促进腺体分泌增强，使毛细血管扩张和通透性增加； 血小板活化因子(PAF)，是细胞膜磷脂的分解产物，可直接刺激支气管收缩、诱导血小板聚集、活化并释放活性胺类、促进

9、毛细血管扩张和通透性增加，活化炎性白细胞； 细胞因子（IL-3、4、5、6、13及TNF等）可分别促进Th2细胞应答和B细胞发生IgE类别转换，并诱导免疫细胞释放多种细胞因子和其他炎性介质。此外，体内还存在IgE/FcR非依赖性机制，可促进肥大细胞或嗜碱粒细胞脱颗粒、释放活性介质，见于过敏素C3a/C5a、神经肽、P物质、生长抑素、血管肠肽、某些造影剂、脂质成分和多聚物等所诱发的过敏样反应。（图16-3）（二） 临床常见疾病1、 过敏性休克 多于再次注射药物或抗毒素血清后数秒至数分钟内发生。（1）药物过敏性休克：药物半抗原进入体内与蛋白质结合为变应原，诱导机体产生IgE而致敏，在此应用相同药物

10、即可发生型超敏反应。最常见为青霉素所致过敏性休克。青霉素分子量低，本身无免疫原性，但其降解产物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸等）可与体内蛋白质结合为完全抗原，青霉素制剂中的大分子杂质也可能成为变应原，从而刺激机体产生IgE抗体，使靶细胞致敏，再次接触青霉素即可发生过敏性休克。少数人初次注射青霉素也可发生过敏性休克，可能是曾使用过被青霉素污染的医疗器械或吸入空气中的青霉素孢子所致。（2）血清过敏性休克：已被异种蛋白质致敏的机体再次注射相同来源的抗体或血清制品，可立即发生I型超敏反应，出现过敏性休克。如临床上用破伤风抗毒素和白喉抗毒素等动物免疫血清进行治疗或紧急预防，部分患者可出现此类血清过敏症。2、呼

11、吸道超敏反应 最常见为支气管哮喘和变应性鼻炎，主要由花粉、真菌、尘螨、动物皮毛等引起。支气管哮喘多在吸入或食入变应原后发生，临床表现为支气管平滑肌痉挛、粘液分泌增多，气道变应性炎症。其急性发作属速发相反应，48小时后进入迟发相，才出现典型的气道炎症表现，此时嗜酸粒细胞的炎症细胞释放细胞因子及其他炎性介质，可强烈损伤呼吸道上皮细胞，加重临床症状。3、胃肠道超敏反应 少数人食入异种蛋白会发生食物过敏症。此类患者胃肠道水解蛋白酶缺乏，分泌性IgA明显低下，局部粘膜防御功能下降，食物中的异种蛋白不能完全被水解而通过粘膜被吸收，或经损伤的胃肠道黏膜进入机体引起致敏，发生胃肠道局部超敏反应。4、皮肤超敏反

12、应 包括荨麻疹湿疹、血管性水肿等，多由药物性、食物性或吸入性变应原诱发，也可由肠道寄生虫感染或物理因素（如寒冷）诱发局部肥大细胞释放介质而诱发。（三）防治原则1、确定变应原避免接触 主要是通过询问病史或皮肤试验。2、切断或干扰发病机制中间环节 包括脱敏疗法和药物治疗。第2节型超敏反应型超敏反应又称细胞溶解型或细胞毒性变态反应，其特点是发作快，抗体（IgG或IgM）直接与靶细胞表面抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，导致靶细胞溶解。（一） 发生机制1、 抗原诱导机体产生抗体 引起型超敏反应的抗原主要有以下几类。（1）同种异型抗原：例如：1）ABO血型抗原，在血型不符的输血时，红细胞表面血

13、型抗原可与受者体内的天然抗原结合；2）HLA抗原，若供/受者HLA型别不同，供者HLA抗原可在受者体内诱生抗HLA抗体。（2）异嗜性抗原：某些外来抗原与自身成分间存在异嗜性抗原，例如溶血性链球菌的某些组分与人心肌、心瓣膜、肾小球基膜间的异嗜性抗原等。抗异嗜性抗原的抗体能与机体自身成分发生交叉反应。（3）自身抗原：外伤、感染、药物等可致自身组织抗原改变：外伤和感染可致某些隐蔽的自身抗原释入血流。上述两类自身抗原均能诱导机体产生抗体。（见17章）（4）外来抗原或半抗原：外来抗原以及药物等小分子半抗原进入机体，可非特异性黏附或结合于细胞表面，诱导针对该抗原的免疫应答，产生相应抗体。2、抗体介导靶细胞

14、破坏的机制（1）激活补体溶解细胞：型超敏反应主要由IgG和IgM类抗体所致，这些抗体与细胞表面抗原结合，可通过激活补体经典途径形成膜攻击复合物而溶解细胞。（2）促进吞噬细胞吞噬：抗体通过与吞噬细胞表面FcR结合而介导调理作用，补体裂解片段则通过与补体受体结合而介导免疫黏附和调理作用，上述两种效应均可促进吞噬细胞吞噬靶细胞。（3）ADCC作用：IgG与靶细胞表面抗原结合，其Fc段与NK细胞表面FcR结合，从而介导ADCC作用，杀伤靶细胞（见第4、12章）。上述效应均导致靶细胞大量溶溃或死亡，并出现相应病变。例如：体内血细胞大量破坏可致溶血或血细胞减少症；组织细胞破坏可伴局部炎症反应，引起组织器官

15、病变；某些抗细胞表面受体的自身抗体与相应受体结合，并不引起靶细胞溶解，而是导致靶细胞功能紊乱。（图16-5）。（二） 临床常见疾病1、 输血反应 ABO血型不符的输血，可导致红细胞大量破坏，此为溶血性输血反应。反复输入含同种异型血细胞的血液，可在受者体内抗白细胞、血小板的抗体，通过与相应血细胞结合而导致非溶血性输血反应。2、 新生儿溶血症（1）母胎Rh血型不符：多发生于孕妇为Rh-血型，胎儿为Rh+血型。母亲初次妊娠时因流产、胎盘出血或分娩时胎盘剥离，胎儿少量Rh+红细胞可进入母体并诱生抗Rh的IgG类抗体。若再次妊娠胎儿仍为Rh+，母体抗Rh抗体通过胎盘进入胎儿体内，可与Rh+红细胞结合，从

16、而激活补体并导致红细胞破坏，引起流产、死产或新生儿溶血症。对初产妇在分娩后72小时内注射抗Rh抗体，可阻断Rh+红细胞对母体的致敏，从而预防再次妊娠时发生新生儿溶血症。；对患儿则须立即换输Rh-血(图16-6)（2）母胎ABO血型不符：多发生于母亲为O型。胎儿为A型、B型或AB型。此型新生儿溶血症的发生率虽高，但症状较轻。其机制为：进入母体的少量胎儿红细胞能诱生IgG类抗体，虽能通过胎盘进入胎儿血流，但血清及其他组织中存在的A、B型抗原物质能吸附抗体，使抗体不致全部作用于胎儿红细胞；母体天然血型抗体属IgM类，不能通过胎盘。3、免疫性血细胞减少症 某些药物半抗原与血细胞膜分子结合，或因病原微生

17、物感染，均可改变血细胞膜抗原性质，并诱生相应抗体而致病。（1）半抗原型：属药物过敏性血细胞减少症的常见类型。药物半抗原与血细胞膜表面蛋白质结合，刺激产生针对药物的特异性抗体。此种抗体与结合于血细胞表面的药物（如青霉素、磺胺、硫酸奎宁等）结合，通过激活补体、调理吞噬及ADCC作用，导致血细胞溶解，发生药物过敏性溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少症。（2）自身抗原改变型：甲基多巴、消炎痛等药物或病毒等感染可造成红细胞膜成分改变，通过诱生自身抗体而引起自身免疫溶血性贫血。4、抗基膜型肾小球肾炎和风湿性心肌炎 A族12型乙型溶血性链球菌与人类肾小球基膜有共同抗原，故链球菌感染所诱生的抗体可与肾小球基

18、膜发生交叉反应，导致肾小球病变，此类肾炎称为抗基膜型肾小球肾炎或肾毒性肾炎，约占肾小球肾炎的15%左右。A族链球菌蛋白质抗原与心肌细胞有共同抗原，链球菌感染所诱生的抗体可与心肌细胞发生交叉反应，引起风湿性心肌炎。5、肺-肾综合症 病人血清中可检出抗基膜抗体，该抗体能与肺泡壁基膜和肾小球基膜发生反应。发病机制可能是病毒（如A2型流感病毒）感染或吸入某些有机溶剂造成肺组织损伤，诱导产生自身抗体。6、其它相关疾病 某些针对自身细胞表面受体的抗体可导致细胞功能紊乱，而非细胞破坏，如甲亢即属于刺激型超敏反应。该病患者血清中可检出抗甲状腺刺激素（TSH）受体的IgG类自身抗体，此抗体能使高亲和力结合并持续

19、激活TSH受体，使甲状腺细胞分泌大量甲状腺素，故称为长效甲状腺刺激素（LATS）（图16-7）。又如重症肌无力患者体内生成抗乙酰胆碱受体的自身抗体，该抗体与乙酰胆碱受体结合，可导致乙酰胆碱受体数量减少，功能降低，以致肌无力。此外，器官移植超急性排斥反应的发生，乃因受者体内预存抗体与移植物细胞结合，从而导致移植物损伤。第3节 超敏反应型超敏反应又称免疫复合物型或血管型变态反应，乃因抗原与相应抗体结合，形成中等分子可溶性免疫复合物（IC）在一定条件下IC易沉积于全身或局部血管基膜，引起炎性病理改变。（图16-8）（一） 发生机制1、 抗原诱导特异性抗体产生 与型超敏反应相关的抗原为：1）内源性抗原

20、，如变性DNA。核抗原、肿瘤抗原等；2）外源性抗原，如病原微生物抗原、异种血清、药物半抗原与组织蛋白质结合所形成的完全抗原等。这些可以主要诱生IgG、IgA或IgM雷抗体，再遇到相应抗原时结合形成IC2、 免疫复合物沉积的条件（1）抗原/抗体比例和IC分子量：可溶性抗原与抗体比例不同，所形成的IC大小各异：1）抗原、抗体比例适合，形成大分子IC，易被吞噬细胞吞噬清除；2）抗原（或抗体）高度过剩，形成微分子IC，可通过肾小球滤出；3）抗原（或抗体）略多于抗体（或抗原），形成分子量约1000KD，沉降系数约19S的中分子IC，其不易被吞噬细胞吞噬，可随血液循环而播散，并沉积于不同组织部位。另外，颗

21、粒性抗原与相应抗体结合，能促进吞噬细胞对其吞噬作用，使之被销毁、清除，不易发生沉积。IgM类抗体与相应抗原结合所形成IC的分子量大，一般也不易沉积。（2）抗原物质持续存在：长期反复感染、长期用药、长期接触外源性抗原，或自身抗原、肿瘤抗原等长期存在于体内，均是抗原不断刺激机体产生抗体，所形成IC在血循环中滞留较长时间，且过量的IC不易被彻底清除，从而有利于IC沉积。（3）抗原/抗体的理化特性：抗原和抗体的带电性、结合价、相互作用的亲和力、免疫球蛋白的抗原特异性等，均可影响IC的形成及沉积。带正电荷抗原所形成的IC（如DNA-抗DNA复合物）易于带负电荷的肾小球基膜结合引起严重和持久的组织损伤。（

22、4）组织学结构和血流动力学因素：IC易沉积于下列部位：血流缓慢的血管分叉处；血流量大而易产生涡流的部位；血流静水压力较高的部位；毛细血管通透性增加的部位；血管内皮细胞表达特定受体（C3bR或FcR）的部位 (5) 机体清除IC的能力：尽管补体在IC损伤组织的机制中期重要作用，但补体成分可通过与相应补体受体结合而介导免疫黏附和调理吞噬，促进IC被清除。若补体成分或补体受体缺陷，易发生IC导致的炎性反应。吞噬细胞表面FcR对吞噬和清除IC发挥关键作用,若FcR表达异常，吞噬细胞清除IC的功能下降，可促进IC沉积。3、IC引起炎症损伤的机制 在上述已造成IC沉积的因素作用下，IC沉积或镶嵌于血管基膜

23、，此乃造成血管基膜炎症和组织损伤的始动因素。（1）激活补体：沉积的IC可激活补体，产生过敏毒素和具有区划效应的片段。趋化至局部的肥大细胞、嗜碱粒细胞可释放活性介质。这些介质和过敏毒素共同导致局部血管通透性增高，引起渗出和局部水肿。（2）吸引白细胞浸润和集聚：中性粒细胞趋化至局部，在吞噬IC时释放毒性氧化物和溶酶体酶，损伤邻近组织。单核/巨噬细胞浸润主要参与IC所致的慢性组织损伤。（3）活化血小板：局部集聚和激活的血小板可释放血管活性胺类物质，导致血小管扩张、通透性增加，加剧局部渗出和水肿，并激活凝血机制，形成微血栓，引起局部缺血，出血和组织坏死。（图16-9）（二）临床常见疾病型超敏反应所致疾

24、病被称为免疫复合物病（），分为两类：局部ICD发生于抗原进入的部位；全身ICD乃随血流播散沉积于多个部位所致。局部免疫复合物病（）反应（图）指给家兔皮下多次注射马血清，局部出现剧烈炎症反应。其原理为：多次注射异种蛋白刺激机体产生大量抗体，局部注射的抗原与过量相应抗体结合形成沉积于局部血管基膜，导致病理损伤。（）人类局部ICD：例如）胰岛素依赖性糖尿病患者需反复注射胰岛素，体内可产生过量胰岛素抗体，再次注射胰岛素可在局部出现类似反应的表现；长期大量吸入植物性或动物性蛋白质以及真菌孢子可引起变态反应性肺泡炎或间质性肺炎。、全身ICD（）血清病；初次注射大剂量异种抗毒素血清，天可发生血清病，其机制是

25、：初次注入大剂量异种蛋白抗原，可刺激机体产生少量抗体，后者与尚未被清除的较多量抗原结合，形成中分子，随血流运行至全身各处沉积，引起临床症状。此外，大剂量使用青霉素、磺胺药等也出现血清病样反应。（）急性免疫复合物型肾小球肾炎：约占急性肾小球肾炎的，常见于族链球菌等感染周后，乃因抗病原体抗体与相应抗原结合形成，沉积于肾小球基膜所致。（）类风湿关节炎（）发病机制尚不清楚，可能是病毒或支原体持续感染，机体产生变性类抗体，继而刺激产生抗变性的类抗体，即类风湿因子（）与变性结合成，沉积于关节滑膜引起炎症损害。（）风湿热其发生机制为：上呼吸道受溶血性链球菌感染，周后重新感染，体内产生的抗链球菌抗体与病原体结

26、合为，沉积于多个部位造成炎症损失，严重者出现心肌炎及心瓣膜损伤。（）结节性多动脉炎乙肝病毒表面抗原与相应抗体结合形成，广泛沉积于全身动脉血管壁，引起全身性血管炎。（）系统性红斑狼疮（SLE）SLE患者体内出现多种抗体，如抗核抗体（乃抗各种核酸和核蛋白抗体的总称）自身抗体与相应自身抗原结合成IC，沉积于全身多处血管基膜，导致组织损伤，表现为全身多器官病变。（7）免疫复合物型血细胞减少症：又称无辜旁观者型血细胞减少症。机制为：某些药物可与血细胞蛋白成分结合成完全抗原，刺激机体产生抗体（IgG或IgM）。这些抗体可与相应药物结合成复合物，易黏附至血细胞表面，通过激活补体而溶解血细胞。第4节型超敏反应

27、型超敏反应也称迟发型超敏反应（DTH）是由淋巴细胞再次接触相同抗原所致、以单个核细胞（单核、淋巴细胞）浸润为主的炎性损伤。该反应发生迟缓，一般在接触抗体18-24小时以后出现，48-72小时达高峰。型超敏反应属细胞免疫应答，细胞免疫缺陷者不发生型超敏反应。（一） 发生机制1抗原致敏 引起型超敏反应的抗原包括病毒、胞内寄生菌（如结核杆菌、麻风杆菌）、寄生虫、真菌、细胞抗原（如肿瘤细胞、移植细胞）等抗原刺激使T细胞活化、增殖、产生特异性致敏淋巴细胞，机体形成致敏状态。 2、致敏淋巴细胞介导DTH 致敏淋巴细胞包括CD4+Th1和CD8+CTL两个亚群，通过识别APC或靶细胞表面抗原肽-MHC 或类分子复合物