化学制药工艺学课件第2章药物合成工艺路线的设计和选择

1、2021-11-14化学制药工艺第二章第二章 药物合成工艺路线的设计和选药物合成工艺路线的设计和选择择 2021-11-14化学制药工艺第一节第一节 概概 述述 1、全合成（、全合成（total synthesistotal synthesis）2、半合成（、半合成（semi synthesissemi synthesis）3、工艺路线、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线

2、的设在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 一、工艺路线一、工艺路线2021-11-14化学制药工艺二、工艺路线设计与选择的研究对象二、工艺路线设计与选择的研究对象 1 1、即将上市的新药、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new druginvestigational new drug，indind）的成本等经济问题）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当考虑较少，化学合成工作一般以实验

3、室规模进行。当indind在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。首位。2021-11-14化学制药工艺2 2、专利即将到期的药物、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更幅度下降，成本低、价格廉的生产企

4、业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3 3、产量大、应用广泛的药物、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。效益和良好的社会效益。2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021

5、-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺第二节第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计 2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺例例2、抗生素头孢拉定的合成：、抗生素头孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保护去保护2021-11-14化学制药工艺例例3、抗生素头孢曲松的合成：、抗生素头孢曲松的合成：活性酯法活性酯法三嗪

6、环三嗪环2021-11-14化学制药工艺调节血脂及抗动脉硬化药调节血脂及抗动脉硬化药 2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺功能基的定位：又例如：功能基的定位：又例如：2021-11-14化学制药工艺功能基的定位：再例如：功能基的定位：再例如：引入临时取代基引入临时取代基2021-11-14化学制药工艺塞利洛尔（塞利洛尔（celiprololceliprolol）降低了降低了nh2邻邻对位作用对位作用.增大增大了空间位阻了空间位阻o-烷基化烷基化溴代溴代烷基化烷基化2021-11-14化学制药工艺2021

7、-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺分子对称法的基本内容与基本步骤：分子对称法的基本内容与基本步骤：l分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （ m o l e c u l a r m o l e c u l a r symmetrysymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一个相同的分子经化学合成反应制得，或可

8、以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。步反应中将分子的相同部分同时构建起来。l分子对称法是追溯求源法的特殊情况分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。成工艺路线设计中可采用的方法。l常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。断。 2、分子对称法、分子对称法2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺治疗麻风病治疗麻风病2021-11-14化学制药工艺缩合缩合2021-11-14化学制药工艺2021-11-14化学制药工艺例例3 3、分子对称

9、法的实例分析、分子对称法的实例分析 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药肌安松肌安松（paramyonparamyon） l内消旋内消旋3,4-3,4-双双( (对对- -二甲胺基苯基二甲胺基苯基) )已烷双碘甲烷盐已烷双碘甲烷盐 2021-11-14化学制药工艺例例4 4 分子对称法的实例分析分子对称法的实例分析 川芎嗪川芎嗪（ligustrazineligustrazine，2-2-2323） l从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。病、心绞痛。 l根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-3-氨基丁酮氨基丁酮-2-2（2-242-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（再氧化制得（2-232-23）。）。 2021-11-14化学制药工艺例例5 5 分子对称法的实例分析分子对称法的实例分析 姜黄素姜黄素（curcumincurcumin