《酰胺的合成》PPT课件

1、酰胺的合成酰胺的合成吴红伟吴红伟2021.11.27 2021.11.27 常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法羧酸与胺的缩合酰化反响羧酸与胺的缩合酰化反响氨或胺与酰卤的酰化反响氨或胺与酰卤的酰化反响氨或胺与酸酐的酰化反响氨或胺与酸酐的酰化反响其他缩合方法其他缩合方法酯交换为酰胺酯交换为酰胺氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反响羧酸与胺的缩合酰化反响羧酸和胺的直接缩合反响羧酸和胺的直接缩合反响羧酸与胺的反响是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反响是合成酰胺的重要方法: : 这一反响是一这一反响是一个平衡反响，采用过量的反响物之一或除去反响中生成个平衡反响，采用过量的反响物之一或除去反响中

2、生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通除去水的方法通常是在反响物中参与苯或甲苯进展共沸蒸馏。例如将常是在反响物中参与苯或甲苯进展共沸蒸馏。例如将a-a-羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的水及过量的共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，那么生成苄胺，那么生成a-a-羟基乙酰基苄胺羟基乙酰基苄胺: :HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO混合酸酐法混合酸酐法 ( (一一) ) 氯甲酸酯法氯甲酸酯法: :主要运用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反响主要运用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反响生成混合酸酐生成混合酸

3、酐, ,而后再与胺反响得到相应的酰胺。这一而后再与胺反响得到相应的酰胺。这一反响假设酸的反响假设酸的a-a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反响；这一停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反响；这一反响也可用于无取代酰胺的合成。反响也可用于无取代酰胺的合成。COOHPhClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3(gas)rt, 30minPhNH2O91%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3(g)-20C to rt.65

4、%混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) ) 羰基二咪唑羰基二咪唑: :运用羰基二咪唑运用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反响得与羧酸反响得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分别出来。但普通来说其不用稳定性，有时可以分别出来。但普通来说其不用分别，反响液直接与胺一锅反响制备相应的酰胺；分别，反响液直接与胺一锅反响制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反响得到文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反响得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性能更的缩合性能更好。该类反响由于好。

5、该类反响由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反响会和过量的胺反响得到脲的副产物，因此其用量一定要严厉控制在得到脲的副产物，因此其用量一定要严厉控制在1 1当量。当量。NNONNMeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCNNONN-OTf2CBMIT混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) )NNONNCDICH2Cl2, 0oC, 30minOORCOOHRONNNH2ONHrt, overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1. CDI, CH2Cl22. HN(OMe)Me. HCl93%23OC, 3 hr混合酸酐法混合酸酐法 ( (三三)

6、 )磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸- -磺酸的磺酸的混合酸酐，其与胺反响得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷混合酸酐，其与胺反响得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯磺酰氯MsClMsCl，对甲苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯TsClTsCl和对硝基苯磺酰氯和对硝基苯磺酰氯NsClNsCl, , 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反响生成对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反响生成活性更高的混合酸酐，普通二级胺和三级胺，甚至位阻很大的活性更高的混合酸酐，普通二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反响。胺都能顺利反响。CO2HNOPhSO2

7、ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CNOOSOONO2PhNHMert, 40 minCOOHOHMsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN, 50oC, 15 minOOSOOOHH2NNreflux, 10 minNHOOHNSynthesis 1989, 745混合酸酐法混合酸酐法 ( (四四) )BocBoc酸酐酸酐: :经过酸与经过酸与BocBoc酸酐反响得到的混合酸酐与氨反响可酸酐反响得到的混合酸酐与氨反响可得到相应的伯酰胺。得到相应的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH. Py+(Boc)2OROOOO

8、NH4HCO3RONH2+BuOH+CO2碳二亚胺类缩合剂法一碳二亚胺类缩合剂法一缩合剂缩合剂: :利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中运用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳运用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺二亚胺(DCC)(DCC)、二异丙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3-)-3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCIDICNCN运用该类的缩合剂普通需求参与酰化催化剂或活化剂，运用该类的

9、缩合剂普通需求参与酰化催化剂或活化剂，如如4-N,N-4-N,N-二甲基吡啶二甲基吡啶DMAPDMAP、1-1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等，其主要由于在反响的第一阶段酸对碳二等等，其主要由于在反响的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，假设不用酰化催化剂亚胺的加成中间体其并不稳定，假设不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其本身会经过重排转化为相应的活性酯或活性酰胺，其本身会经过重排成相应的稳定的脲的副产物成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1OROR1NRONHOR2X

10、= ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbyproduct缩合活化剂缩合活化剂: :常用的缩合活化剂有以下几种，目前常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-4-N,N-二甲二甲基吡啶基吡啶DMAPDMAP已被广泛运用于催化各种酰化反响。有时在已被广泛运用于催化各种酰化反响。有时在用用DMAPDMAP催化效果不好时，可采用催化效果不好时，可采用4-PPY4-PPY，据相关文献报道其催，据相关文献报道其催化才干要比化才干要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。NNNNNNNOHNNNNOHNOOOHN

11、OOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中，在三个常用的缩合剂中，DCCDCC和和DICDIC的价钱较为廉价。的价钱较为廉价。普通普通DCCDCC和和DMAPDMAP合用，运用合用，运用DCCDCC有一个最大的缺陷就是反响有一个最大的缺陷就是反响的另一产物二环己基脲在普通的有机相溶解度很小但又都的另一产物二环己基脲在普通的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此经过一些常用的纯化方法，重结晶，柱有一些微溶，因此经过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由

12、于二环己基脲在乙醚中层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处置这类反响普通因此处置这类反响普通蒸掉反响溶剂后参与乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再蒸掉反响溶剂后参与乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处置。进一步处置。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在有普通的有由于其产生的二异丙基脲在有普通的有机溶剂中溶解度较好，因此普通在组合化学的固相合成中机溶剂中溶解度较好，因此普通在组合化学的固相合成中用的较多。用的较多。 目前在药物化学中用的最多的是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDCI，其一个主要的，其一个主要的特点就

13、是其反响后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，特点就是其反响后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，普通普通EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用留意合用留意: : 这一反响这一反响HOBtHOBt普通是缺不了普通是缺不了的，否那么有能够导致缩合产率太低。有时假设酸的的，否那么有能够导致缩合产率太低。有时假设酸的a-a-位位阻大或者连有吸电子基团，反响会停留在活性酯这一位位阻大或者连有吸电子基团，反响会停留在活性酯这一步这一活性酯的质谱信号较强，可经过步这一活性酯的质谱信号较强，可经过MSMS或或LC-MSLC-MS检测检测到。到。由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反响的处置和纯化相

14、对要容易。也是水溶性的，其使得反响的处置和纯化相对要容易。普通在这一缩合中要参与碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等普通在这一缩合中要参与碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加缩合，常用的是加2-32-3当量的当量的N-N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺甲基吗啡啉或二异丙基乙胺DIEADIEA, , 缩合时以二氯甲烷为溶剂，假设底物的溶解度不好，缩合时以二氯甲烷为溶剂，假设底物的溶解度不好，可用可用DMFDMF作反响溶剂，再运用该方法进展。作反响溶剂，再运用该方法进展。ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NHR4在运用该方法进展氨基酸缩合时，普通投料必需在零在

15、运用该方法进展氨基酸缩合时，普通投料必需在零下下20203030下进展，并在此温度下搅拌近一小时后再下进展，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否那么其会引起氨基酸的消旋化。室温搅拌，否那么其会引起氨基酸的消旋化。鎓鎓盐类的缩合剂法一盐类的缩合剂法一鎓鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反响，从盐的种类来分，主要有两类：来用于酰胺的缩合反响，从盐的种类来分，主要有两类： 一类是碳一类是碳鎓鎓盐，目前常用的为盐，目前常用的为O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓

16、六氟磷酸盐六氟磷酸盐HATUHATU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 HBTUHBTU、O-(5-O-(5-氯苯并三氮唑氯苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基二二甲胺基碳碳鎓鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐HCTUHCTU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二二甲胺基碳二甲胺基碳鎓鎓四氟硼酸盐四氟硼酸盐TBTUTBTU、O-(N-O-(N-丁二酰丁二酰亚胺基亚胺基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓四氟硼酸盐四氟硼酸盐TSTUTSTU、O-O-(N-endo-5-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-2,3-

17、二碳二酰亚胺二碳二酰亚胺)-)-二二甲胺基二二甲胺基碳碳鎓鎓四氟硼酸盐四氟硼酸盐TNTUTNTU等。等。鎓盐类的缩合剂法一鎓盐类的缩合剂法一ClNNNNONOOONN-BF4ONN-BF4TSTUTNTUNNHATU-PF6NNNONNHBTU-PF6NNNONNHCTU-PF6NNNONNTBTU-BF4NNNNONNHAPyU-PF6NNNONNHBPyU-PF6NOO 这些试剂性能及运用有一些区别：这些试剂性能及运用有一些区别：HATU HATU 是活性最高的碳是活性最高的碳鎓鎓盐类缩合剂，但由于它价钱昂贵很少用于工业化消费，盐类缩合剂，但由于它价钱昂贵很少用于工业化消费，而且经常是在其

18、它缩合剂效果不好时才用到它。而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU HBTU 相相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反响，然而对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反响，然而其利较低的收率是限制用于大量消费的主要缘由。其利较低的收率是限制用于大量消费的主要缘由。HCTUHCTU活活性较高，可以替代性较高，可以替代HATUHATU用于工业化消费，其高活性要归功用于工业化消费，其高活性要归功于有更好活性的于有更好活性的Cl-HOBt Cl-HOBt 中间体。中间体。 TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用可以用于含水溶剂的酰胺化反响。假设将于含水溶剂的酰胺化反响

19、。假设将HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-O-(7-氮杂苯氮杂苯并三氮唑并三氮唑-1-1-基基)-)-二四氢吡咯基碳二四氢吡咯基碳鎓鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐HAPyUHAPyU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二四氢吡咯基碳二四氢吡咯基碳鎓鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐HBPyUHBPyU, ,但这些试剂的价钱极其昂贵。但这些试剂的价钱极其昂贵。运用碳运用碳鎓鎓盐缩合剂进展酰胺缩合，主要是经过分子盐缩合剂进展酰胺缩合，主要是经过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以内的转移，

20、一步得到相应的活性酯，以下以HATUHATU的的缩合反响为例，阐明其反响机理。缩合反响为例，阐明其反响机理。NNNNOHORORNHOR1+HOAtNNNNONH2R1intramolecular general basecatalysis enhances reactivityNNNNORO+NNONNNNORO鎓鎓盐类的缩合剂法二盐类的缩合剂法二另一类为另一类为鏻鎓鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑盐，最早的为苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三二甲胺三二甲胺基基鏻鎓鏻鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 BOPBOP试剂，该试剂由于产生致癌的试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺HMPAHMPA副

21、产物，因此近年来被活性更好的，副产物，因此近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三四氢吡咯基三四氢吡咯基鏻鎓鏻鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 PyBOPPyBOP所替代。在所替代。在鏻鎓鏻鎓盐类的缩合剂中盐类的缩合剂中PyBOPPyBOP的是一个较为强的缩合剂，普通其他缩合剂缩合不好的是一个较为强的缩合剂，普通其他缩合剂缩合不好时经常用时经常用PyBOPPyBOP可以得到更好的结果。可以得到更好的结果。NNNOPNNBOP-PF6NNNNOPNN-PF6NPyBOP有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛运用于酰

22、胺的多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛运用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯缩合。如二苯基磷酰氯DPP-ClDPP-Cl、氰代磷酸二乙酯、氰代磷酸二乙酯DECPDECP、叠氮化磷酸二苯酯、叠氮化磷酸二苯酯DPPADPPA、硫代二甲基磷、硫代二甲基磷酰基叠氮酰基叠氮MPTAMPTA、 二二2-2-氧氧-3-3-唑烷基磷酰氯唑烷基磷酰氯BOP-ClBOP-Cl等。等。DPPAPN3SMPTACrystalline, stableEtOPCNOEtODECPNPONClOOOOPhPClOPhPhOPN3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349DPP-ClBOP-Cl有机磷类缩合剂

23、有机磷类缩合剂在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECPDECP常用于小量的多肽常用于小量的多肽的合成，的合成，BOP-ClBOP-Cl特别适宜与氨基酸的合成，其收率、消旋等特别适宜与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺陷是，当胺的反响活性低时，经常得到酰化都较好。但其缺陷是，当胺的反响活性低时，经常得到酰化的唑烷。的唑烷。NPONClOOOOBOP-ClROHO+BaseROOPNONOOOORNOOO另外，另外，BOP-Cl BOP-Cl 的溶解性较差，导致反响时间较长，有的溶解性较差，导致反响时间较长，有时会长达四五天，常用时会长达四五天，常用DMFD

24、MF做反响溶剂。做反响溶剂。运用运用DPP-ClDPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反响用为缩合剂合成酰胺：以下反响用DCCDCC只需只需15%15%的收率的收率, , 但用但用DPP-ClDPP-Cl可以得到可以得到94%94%收率收率: :用用BOP-ClBOP-Cl为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺：ONHOHOOHNONH2+O NHOONHOHNiPr2NEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightCOOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOOPOPhPhPhNH2Et3N, rt, 12 hONHPhSynthesis 1980, 385

25、O其它缩合剂其它缩合剂三苯基磷三苯基磷- -多卤代甲烷、三苯基磷多卤代甲烷、三苯基磷- -六氯丙酮、三苯基磷六氯丙酮、三苯基磷-NBS-NBS等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道运用三时，有文献报道运用三2 2，6-6-二甲氧基苯基铋作缩合剂可二甲氧基苯基铋作缩合剂可选择性的将衔接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而衔接在选择性的将衔接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而衔接在仲碳和叔碳上的羧基那么不反响。仲碳和叔碳上的羧基那么不反响。用三苯基磷用三苯基磷- -多卤代甲烷合成酰胺多卤代甲烷合成酰胺PPh3+ROPPh3.

26、CX3ORCO2H, Base-HXR1NHR2RNOR2R1+ Ph3P=O+ HCX3CO2H+ NH2PPh3, CBr4, NEt3r.t., 15 minONH CX4Ph3PX . CX3373839有报道用DMTMM为缩合剂, 反响可以在醇或水中反响:NNNClMeOMeOONrt, 30 minNNNNMeOMeOOCl-DMTMM, rt 12 hO2NCOOHPhNH2O2NCONHPh92%MeOH or waterTetrahedron 2001, 1551-1558用三苯基磷用三苯基磷- -六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺OHO+H2NONHCCl3COCCl3, P

27、Ph3, DCM-78C to r. t.95%用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺Ph3PNBSNOOPh3POROBrRCOOH-NHSNH2HOpyridine, -25CHOHNOPh3PBr98%氨或胺与酰卤的酰化反响氨或胺与酰卤的酰化反响 酰卤酰卤( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )与氨或胺作用是合成酰胺的最简与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。便的方法。 经过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅经过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。普通酰氯、酰

28、溴与胺反响是放热的，有时试剂较为稳定。普通酰氯、酰溴与胺反响是放热的，有时甚至极为猛烈，因此通常在冰冷却下进展反响，亦可运用甚至极为猛烈，因此通常在冰冷却下进展反响，亦可运用一定量的溶剂以减缓反响速度。一定量的溶剂以减缓反响速度。 常用溶剂为二氯乙烷、常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由于反响中生成的卤化氢，由于反响中生成的卤化氢，因此需求用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和因此需求用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反响，常用的有机碱有三乙胺、吡啶无机碱均可用于此类反响，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有等，常用的无

29、机碱有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, KOHKOH等。在研讨中我们发现，许多反响用无机碱反响更干等。在研讨中我们发现，许多反响用无机碱反响更干净且容易处置。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往净且容易处置。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有能够不发生反响，此时我们需求参与催化即使用酰氯也有能够不发生反响，此时我们需求参与催化剂如剂如DMAPDMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反响得到酰胺。流反响得到酰胺。 酰卤的制备酰卤的制备 酰氯主要经

30、过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸酰氯主要经过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最适宜的试剂；普通点的底物来说，二氯亚砜是最适宜的试剂；普通的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下剩余的二氯亚砜砜及溶剂后，再用些甲苯带一下剩余的二氯亚砜即可用于下步反响。对低沸点的底物来说，那么即可用于下步反响。对低沸点的底物来说，那么运用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易运用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于蒸馏出来。对于a-a-氨基酸，由于相应的酰氯在加氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因此普通

31、不经过二氯亚砜和三氯氧磷热会分解，因此普通不经过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法运用二氯亚砜，普通采用等当量的草酰氯和无法运用二氯亚砜，普通采用等当量的草酰氯和碱碱( (少量的少量的DMFDMF有较好的催化作用有较好的催化作用), ), 一锅发生酰氯一锅发生酰氯再直接用于下步反响再直接用于下步反响. .酰卤的酰化制备酰胺酰卤的酰化制备酰胺NH2NOPhPhCOEtOCl+NHNOPhPhCOEtOPhPyridine/DCM25OC, 2hr80%ClO+H2NHOOONHOHONa2CO3aq.THFrt., 1 hr

32、用酰氯合成酰胺有机碱用酰氯合成酰胺有机碱用酰氯合成酰胺无机碱用酰氯合成酰胺无机碱对于活性最弱的杂环胺对于活性最弱的杂环胺: :ClO+TolueneNSNH2heatingNSNHO氨或胺与酸酐的酰化反响氨或胺与酸酐的酰化反响 酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反响速度比酰卤慢。 反响可被酸催化， 常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。 NNH2NFNOOHNOOOONNHNFNOOHNOONEt3, CH2Cl2rt., 2 hr80%氨或胺与酸酐的酰化反响氨或胺与酸酐的酰化反响酸酐普通不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯

33、二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反响活性并不一样。MeOOOORNH2MeOOHOOMeOOHOO+NHRNHRmajorminorO2NOOORNH2O2NOHOOO2NOHOO+NHRNHRminormajor其它缩合方法其它缩合方法- -硫噻唑啉硫噻唑啉OCOOHONOSSDECI, HOBt, DCM86%3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是一个较为温暖的酰化试剂硫噻唑啉是一个较为温暖的酰化试剂, , 其对各类胺其对各类胺的反响选择性较好，同时反响可以用乙醇作溶剂。该反响的一的反响选择性较好，同时反响可以用乙醇作溶剂。该反响的一个特点是普通个特点是普通3-3-酰

34、基酰基-2-2-硫噻唑啉是黄色的，但反响完硫噻唑啉是黄色的，但反响完2-2-硫噻硫噻唑啉为无色，因此可以经过黄色能否消逝来跟踪反响。唑啉为无色，因此可以经过黄色能否消逝来跟踪反响。3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉硫噻唑啉3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉合成酰胺硫噻唑啉合成酰胺ONOSSMe3SiOOHNOMe3SiOONH2O+DCMrt., overnightquantitative yield酯交换为酰胺酯交换为酰胺酯和氨水反响可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反响可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺普通可以利用相应的胺与酯直接反响得到，取代酰胺普通可以利用相应的胺与酯直接反响得到，在有

35、些条件下，需求有在有些条件下，需求有n-BuLin-BuLi等强碱或等强碱或AlMe3AlMe3存在反响存在反响才可以顺利进展。才可以顺利进展。酯与氨交换酯与氨交换1. 1. 普通酯的氨解经过氨的醇溶液或氨水来进展：普通酯的氨解经过氨的醇溶液或氨水来进展： a). a). 氨的醇溶剂氨解反响可经过参与适量的甲醇钠和氨的醇溶剂氨解反响可经过参与适量的甲醇钠和氰化钠来催化。氰化钠来催化。b). b). 用氨水直接氨解普通需求加热当该用氨水直接氨解普通需求加热当该反响温度到反响温度到100100度时，一定要用高压釜做这一反响，这度时，一定要用高压釜做这一反响，这类反响普通可以经过硫酸铜来进展催化。反

36、响的条件选择类反响普通可以经过硫酸铜来进展催化。反响的条件选择主要看酯的活性程度，普通脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸主要看酯的活性程度，普通脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，位的位的位阻大小也决议了反响的快慢。位阻大小也决议了反响的快慢。 2. 2. 酯经过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酯经过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分别酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分别比直接氨解略微费事一些，但反响较快。比直接氨解略微费事一些，但反响较快。 3

37、. 3. 另外近年来，另外近年来，AlMe3-NH4ClAlMe3-NH4Cl或或Me2AlNH2Me2AlNH2在多官能团及复杂在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺陷是很快的氨解。其缺陷是AlMe3AlMe3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。酯与氨交换酯与氨交换NOOOOONOH2NOOONH4OH conc. aq.EtOH, rt, 14 h92%氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧酸酯氨解 氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 NHOOCOOEtNHOOCONH2NH3/

38、MeOHrt., 3 days酯与氨交换酯与氨交换NCOOEtBocNaOEt, HCONH2DMF, 100oC, 2 hNCONH2Boc70%HCONH2-NaOEt 体系用于酯氨解体系用于酯氨解NH4Cl-AlMe3 体系用于酯氨解体系用于酯氨解 SNHCOOEtNH4Cl, AlMe3toluene, 5-50oCSNHCONH2100%酯与脂肪伯胺的交换酯与脂肪伯胺的交换1. 1. 酯与脂肪伯胺的交换普通直接用无溶剂的方法加热进展，酯与脂肪伯胺的交换普通直接用无溶剂的方法加热进展，对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。 2. 2. 有时

39、两个反响底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解有时两个反响底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，普通的无溶剂加热到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，普通的无溶剂加热反响最好一边抽真空一边反响。反响最好一边抽真空一边反响。3. 3. 有时胺的位阻较大时，也不好交换，普通也可仲胺交换有时胺的位阻较大时，也不好交换，普通也可仲胺交换反响条件来进展。反响条件来进展。酯与脂肪仲胺的交换酯与脂肪仲胺的交换 酯与脂肪仲胺的交换普通直接交换是不行的，但其可经过酯与脂肪仲胺的交换普通直接交换是不行的，但其可经过相应的氨的负离子来反响，如经过正丁基锂作碱，同样三相应的氨的负离子来反响，

40、如经过正丁基锂作碱，同样三甲基铝可用于这类交换反响。甲基铝可用于这类交换反响。酯与芳胺的交换酯与芳胺的交换1. 1. 由于芳香胺的亲核性不是太强，因此与酯直接交换不太由于芳香胺的亲核性不是太强，因此与酯直接交换不太容易，普通需求高温才干交换。假设经过强碱将芳胺变为容易，普通需求高温才干交换。假设经过强碱将芳胺变为相应的负离子，其亲核才干大大加强，可以发生相应的酯相应的负离子，其亲核才干大大加强，可以发生相应的酯交换反响。目前常用的碱为交换反响。目前常用的碱为NaHMDS, NaOEt, BuLi, NaHMDS, NaOEt, BuLi, EtMgBrEtMgBr等。等。2. 2. 有文献报道

41、在微波下，用有文献报道在微波下，用KOtBuKOtBu作碱在没溶剂的情况下可作碱在没溶剂的情况下可一分钟内完成胺交换反响。经过一分钟内完成胺交换反响。经过AlMe3AlMe3也可顺利地将芳胺也可顺利地将芳胺和酯进展交换。和酯进展交换。氰基水解氰基水解 腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸，腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸，普通要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需求普通要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需求根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为中性的条件，也有文献报道运用镍或钯催化剂的方法