微乳制剂处方选择探究概况

1、微乳制剂处方选择探究概况摘要：微乳给药系统对亲脂性和难溶性药物而言是一个非 常好的新型载体系统。本文系统地综述了微乳的处方组成选 择以及存在的问题。关键词：微乳；乳化剂；助乳化剂中图分类号：tq460.6文献标识码：a文章编号：1672q979x(2009)07n0061 口03微乳给药系统是由药物、油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂以适当比例混合形成的一种混合物，在体外可 形成热力学稳定体系，由表面活性剂和助表面活性剂共同起 稳定作用；口服后可经淋巴管吸收，克服了首过效应及大分 子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍；对水溶性、脂溶性及难 溶性药物均有较好的溶解力，物理稳定性较高；因表面张力 较

2、低，故易透过胃肠壁的水化层，药物可直接和胃肠上皮细 胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度。微乳不但具有普 通乳剂的性质，而且具备溶液的许多性质口。影响微乳体系 的因素很多，主要在油相、表面活性剂、助表面活性剂及其 配比上，因此，需利用伪三元相图筛选处方，以确定能形成 微乳的区域，同时可目测判断微乳的形成并用甲基蓝染色法 判断微乳的类型2。1微乳制剂的处方选择制备微乳制剂时，要选择微乳处方。包括选择、药物、 油相、表面活性剂以及助表面活性剂的选择。1.1药物选择微乳对水溶性、脂溶性及难溶性药物均有较好的溶解力, 作为油、水难溶性药物的载体有其独特优点。研究证明，制 备微乳可提高难溶性药物的溶解度

3、，促进大分子水溶性药物 在人体内的吸收，提高药物在体内的生物利用度，还可提高 不稳定药物的稳定性。喜树碱为一种油、水难溶性药物，cortesi3制备了微乳、胶束液和脂质体3种制剂，经实验证实体外均有抗白细胞增生的作用，但微乳比脂质体稳定和易 制备，而且喜树碱在微乳中的溶解度是胶束溶液的5倍。1.2油相的选择油相不但可以溶解疏水性药物，还可促进药物在体内的转运，增强人体的吸收，提高药物的生物利用度。形成乳剂 的两相体积相差越大，该乳剂越稳定4。一定范围内，油相 分子体积越大，对药物的溶解力越强，但油相分子体积过大 不能形成微乳。为了增加药物溶解度，增大微乳形成区域, 应选用短链油相5。目前常用的

4、油相有花生油、油酸乙酯、 中链脂肪酸甘油三酯(gtcc)、油酸、肉豆蔻酸异丙酯(ipm) 等不同饱和度的甘油油酸酯、三甘油辛酸酯及脂肪酸酯类。1.2.1花生油吴春等为了提高糊皮素的水溶性，制备了 0/w型微乳，用花生油作为油相，测得栩皮素的溶解度有较 大的提高，对亚硝化反应有较强的抑制作用。1.2.2油酸乙酯为无色或淡黄色油状液体，易流动似橄榄 油，1509加热数小时不被破坏,常作为溶剂、增塑剂、润 滑剂和透皮促进剂。于爱华等7在制备葛根素微乳时，在选 定乳化剂的条件下，分别比较了在不同油相中葛根素的溶解 度，并比较了不同组分组合下的乳化效果。结果表明，以油 酸乙酯为油相，聚山梨酯80为乳化剂

5、，甘油为助乳化剂时， 微乳区域面积最大，该体系形成的微乳最稳定。1.2.3gtccgtcc是基于椰子油脂肪酸的甘油酯。姚静等8在制备川陈皮素自微乳时用gtcc作为油相 聚乙二醇 400(peg400)为助乳化剂，聚氧乙烯醞(35)为乳化剂，制得 的微乳为淡黄色澄清微乳液，用重蒸馆水稀释后，得到带淡 蓝色乳光的澄清微乳液。川陈皮素自微乳室温条件下贮存6 个月未出现油相分离现象，无药物沉淀析出，澄明度、粒径 及含量均无明显变化，表明川陈皮素自微乳具有良好的物理 化学稳定性。1.2.4油酸学名顺式口9十八(碳)烯酸。油酸与其他脂肪 酸一起，以甘油酯形式存在于动植物油脂中。冯怡等9在制 备草乌甲素微乳

6、时结合多种乳化剂与助乳化剂进行实验，最 终选用油酸作为微乳的油相。油酸对草乌甲素有较大的溶解 度，且溶解较快。1.2.5ipm本品有极好的渗透、滋润和软化作用，常用作 乳化剂和润湿剂，可取代植物油用于制备油膏和乳膏。孙红 武等10在制备盐酸黄连素纳米微乳时，比较了药物在ipm、 大豆油、花生油和色拉油等4种炭链长短不同油相的溶解速 度，测定4种油相的溶解度，最终确定用ipm作为油相，制 得的微乳为浅黄色澄清透明均一的液体。1.3表面活性剂的选择表面活性剂的主要作用是降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成。具有亲油及亲水性基团是它在化学结构上的特征。自乳化药物传递系统(sedds)要在胃肠道内自乳

7、化并维 持乳剂状态，处方中需要有30%60%的乳化剂，但乳化 剂量大可能会刺激胃肠道，所以应充分考虑乳剂的安全性 "。总之，乳化剂用量应在允许范围内，防止产生毒性、 刺激性和溶血反应12o制备微乳药物时常用的表面活性剂为磷脂类、聚乙二醇辛基苯基醛(op)类、聚山梨酯类、聚氧乙烯蔔麻油(cel)及 衍生物、皂昔类等。此外，混合表面活性剂可增大界面膜的 柔性，利于微乳形成，此规律对选择微乳体系中表面活性剂 有指导意义。li13等将两种表面活性剂混合制备微乳，较单 一表面活性剂制成的微乳粒径更小且载药量更大，同时物理 稳定性大大提高。1.3.1磷脂常用的磷脂类表面活性剂为大豆磷脂和蛋黄磷脂

8、。大豆磷脂是天然产物，它不仅有极强的乳化作用，而且 兼有营养价值和医药功能，是值得重视和发展的表面活性 剂。王高森等14制备丹参酮iia微乳时比较了 cel、cel/ 大豆磷脂和泊洛沙姆/大豆磷脂的乳化效果，以外观透明或半 透明、离心稳定不分层为评价标准。结果表明 似cel、cel/ 大豆磷脂为乳化剂，可形成稳定透明的微乳，泊洛沙姆/大豆 磷脂不能形成微乳。进一步实验表明，以cel/大豆磷脂为 表面活性剂比以cel为表面活性剂制得的微乳区域大制得 的微乳透明均一，呈淡橙红色，流动性良好。蛋黄磷脂常用作表面活性剂，可形成稳定的0/w型乳剂,形成的乳剂遇碱易分解，遇酸稳定。鲁莹等15在制备利多 卡

9、因蛋黄磷脂微乳处方时，以蛋黄磷脂微乳为载体，制备 了利多卡因透皮给药系统，并且比较了不同纯度的蛋黄磷脂 对微乳形成区域的影响。结果表明，低纯度蛋黄磷脂微乳形 成区域相对于高纯度蛋黄磷脂来说，有所增加。原因是高纯 蛋黄磷脂中的主要成分为磷脂酰胆碱，而低纯蛋黄磷脂中含 有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等多种成分。不同表面活性物 质对体系起到混合乳化作用，增大了界面膜的柔性，利于微 乳形成。1.3.2op类本品为淡黄色至棕黄色膏状物 熔点约85°c ,=1易溶于水，1%水液ph57 , hlb值15 ,可耐受30%氯化钙和50%的硫酸水溶液，常用作乳化剂、润湿剂、增溶剂、 扩散剂等，制备乳膏、乳

10、剂、栓剂以及混悬剂等。1.3.3聚山梨酯类常用的微乳乳化剂为聚山梨酯80，为淡 黄至橙黄色的黏稠液体，是非离子型亲水性表面活性剂，常 用作注射剂的增溶剂及其他剂型的表面活性剂和分散剂。祝 伟伟等16制备喷昔洛韦微乳时，通过假三元相图法确定微 乳处方，表面活性剂选用毒性、刺激性、溶血性都很小的非 离子型表面活性剂聚山梨酯80 ,安全性高且乳化能力强。1.3.4聚氧乙烯萬麻油及衍生物本品属非离子表面活性剂，随相对分子质量增高从淡黄色液体至淡黄色膏体。常用 的有聚氧乙烯氢化蘆麻油、聚氧乙烯蒐麻油等。聚氧乙烯蘆 麻油具有乳化、增溶、润滑、润肤、抗静电、去污等作用, 药剂中用作乳化剂、增溶剂、润滑剂等。

11、王高森等14制备 丹参酮iia微乳过程中，选用聚氧乙烯蘆麻油为表面活性剂, 制备得到透明均一的淡橙红色液体，流动性良好。1.3.5皂昔本品是螺苗烷及其生源相似的苗族化合物的低 聚糖昔或三菇类化合物的低聚糖昔，存在于多数植物中，是 种天然乳化剂，皂昔有降低水溶液表面张力的作用，多数 皂昔的水溶液振荡后产生持久性泡沫，并且不因加热而消 失，这可与其它物质产生的泡沫区别。在微乳制剂中用此做 表面活性剂的文献报道较少，有待进一的研究。1.4表面活性剂的选择助表面活性剂链的长短对助乳化效果有一定的影响，直 链的优于支链的，长链的优于短链的；当助表面活性剂链长 达到表面活性剂碳链链长时，其效果最佳。口7也

12、有的处方 中虽然没有加入助表面活性剂，但是油相保持了良好的稳定 性和乳化效果口 8。常用的助表面活性剂有短链醇、有机氨、烷基素酸、单双烷基酸甘油酯以及聚氧乙烯脂肪酸酯等。在这些助表面活 性剂中，醇类的应用最为广泛。醇类能提高载药量，增大药 物溶解度，形成的微乳区范围大，如乙醇、丙三醇、peg400. 1 , 2丙二醇等。2微乳剂型处方选择存在的问题微乳作为一种新剂型用于药剂学是近年的事情，在提高 药物生物利用度等方面有其独到之处。但是，具体应用还有 许多问题。2.1微乳制剂中高浓度表面活性剂和助表面活性剂的毒 性通常是一大障碍，它们对胃肠道黏膜多有此作用，对全身 有慢性毒性作用190此外，作为

13、助表面活性剂的醇也有一 定的刺激性和生理活性，并且其挥发性可能会胶囊破裂等。 因此，一方面应努力寻找高效低毒的表面活性剂和助表面活 性剂；另一方面可以通优化微乳制备工艺降低表面活性剂和 助表面活性剂的用量。中药中的有些成分有较好的乳化效果，是否可以 用作表面活性剂有待进一步研究。2.2微乳作为药物载体除了具备一般药物载体的性质之 外，还要求处方中各组成成分对药物有较强的增溶能力，并 能在较大范围内形成稳定的微乳区。例如微乳注射剂中，所 用的油相有些在药剂学中不能被接受，但是目前药剂学中适 用的辅料种类较少，使选择微乳制剂的过程受到限制。23微乳的稳定性也是制约微乳发展的重要问题。一些微 乳，尤

14、其是w/o型微乳，不能被水溶液大量稀释，否则由 于稀释时各项比例改变将导致微乳破坏。并且微乳经口服或 注射后进入人体，在胃肠道或者血液影响下微乳破坏，影响 药物的疗效。因此，如何保持微乳的性质和粒径稳定也是关 键。微乳作为新的药物载体，稳定，吸收迅速完全，能增强 疗效，降低毒副作用，其口服、注射、鼻腔给药、透皮给药 均有很大潜力。由于中药组成及生物活性的复杂性毕竟不同 于化学合成药，微乳技术在此领域的应用还处于起步阶段， 可供借鉴的经验不多，但是随着研究的不断深入以及无毒、 具有生物相容性材料的开发，微乳在药剂学领域将有更广阔 的发展前景并将得到广泛的应用。参考文献1胡晋红现代给药系统的理论与

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