常见恶性肿瘤草稿

1、常见恶性肿瘤常见恶性肿瘤分子靶向治疗（分子靶向治疗（Moleculer Targetde Therapy）与个体化治疗与个体化治疗(Individualized treatment )焦煤中央医院肿瘤科焦煤中央医院肿瘤科李发强李发强科学技术进步推动恶性肿瘤治疗手段的发展19世纪到20世纪中期，基于解剖学和基础外科学知识，肿瘤以局部治疗为主，外科手术为主要治疗手段；对于早期、局限期及生物学行为以局部病变为主的肿瘤取得较好的治疗效果；腔镜技术进步使肿瘤治疗达到微创治疗阶段；放射治疗 20世纪初放射性元素、放射线发现，开始将放疗应用肿瘤治疗；20世纪70、80年代之后，放射物理学、计算机信息处理技术

2、、机电自动控制技术、医学影像学技术进步，使肿瘤放疗技术达到立体定向和精准放疗阶段；介入治疗 20世纪70年代以后，血管减影技术发明，医学影像引导技术，血管内介入技术、热消融技术应用于肝癌、骨肉瘤、肾癌等治疗；光动力治疗光动力疗法是一种利用光敏剂与相应波长激光治疗肿瘤的方法。基本方法为预先将某种光敏剂注入机体，由于肿瘤组织高吸收、低代谢，经一段时间特异性沉积在肿瘤组织。再以特定波长的光辐射激活药物，产生单态氧、自由基和血栓素A2杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。生物体光敏效应的三个因素为光敏物质、适当波长的光和分子状态的氧。主要用于体表恶性肿瘤、食管癌、胃肠道肿瘤、口腔肿瘤、膀脱癌、肝癌、肺癌等的治疗

3、，也用于某些癌前病变和良性病变的治疗。 肿瘤的光动力治疗选择性强、不损伤正常组织，抗瘤谱广，无耐药性，可重复治疗Photofrin-PDT，主要缺点：光的透射率较低和药的选择性较差，杀伤深度较浅， 630纳米波长激光进行表面照射时，在常规用药剂量和光照剂量条件下，一次治疗可实现7.15毫米深的肿瘤杀伤，此时受到同样光照的正常组织几乎没有损伤。对于膀脱移行细胞癌这种侵犯深度很浅的肿瘤来说通常已经足够，对于侵犯深度有可能超过此限的食管癌、支气管肺癌来说，就常常显得不足，但可以通过组织间照射的方法加以弥补。另一缺点是给药后一定时间段内，患者有发生皮肤光过敏的可能。需要避免强光照射。对使用Photof

4、rin的患者来说。避光期约为4周。光动力治疗药物治疗20世纪中叶，第二次世界大战之后，由于氮芥治疗白血病和淋巴瘤的发现，肿瘤治疗进入了化疗时代；基于细胞生化代谢理论、细胞基于细胞生化代谢理论、细胞增值周期理论、化学药物药理增值周期理论、化学药物药理学和毒理学研究、大量多中心学和毒理学研究、大量多中心临床实验研究数据临床实验研究数据此后，亚硝脲类、铂类、紫杉醇、长春碱类、蒽环类、氟尿嘧啶类等其他杂环类细胞毒药物、烷化剂、抗代谢、细胞凋亡诱导剂（亚砷酸类）不断被发现和应用，使许多生物学行为恶性程度高、易于全身扩散、复发，局部治疗效果差，失去手术和放疗等局部治理机会的恶性肿瘤得到治疗。生物治疗、细胞

5、治疗、免疫治疗 20世纪80年代，提出免疫治疗；21世纪近十年来，免疫学基础理论和实验技术突破发展； 对于体液免疫、细胞免疫、免疫因子、免疫调控关键机制、肿瘤免疫耐受机制、恶性肿瘤细胞免疫逃避机制进一步阐明，免疫调控节点和有效药物发现； 细胞培养技术； 基因工程技术；个体化治疗的原则 恶性肿瘤患者的治疗要结合患者的个体状况： 预期寿命由年龄、脏器功能状态和伴随疾病来； 评估治疗的耐受性由功能状态、伴随疾病状况、活动能力、社会支持的有效性来预测； 生存质量是针对特定癌肿用若干手段加以测量； 个人愿望则由病人自身来表达，当表达有障碍则由病人的家属或其他委托人来解释。 为了评估病人的个体状况，临床建

6、立了众多的评价体系，如评价病人功能状态、行为状态： （performance ststus PS）； 日常生活能力（activities of daily living ADL），评价伴随疾病情况的伴随病等级（comorbidity scales）； 评价生存质量的QOL（quality of life）；分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗:在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体或化学药物等达到直接治疗或导向治疗目的。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从

7、而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。20世纪90年代到21世纪初，分子生物学、免疫组化技术、基因测序技术、PCR技术、细胞信号传到理论迅速发展，癌基因、抑癌基因、癌变驱动基因（Cancer drive gene ）发现；免疫抗体人源化技术；催生了肿瘤治疗的个体化与靶向治疗；分子靶向治疗的理论分子靶向治疗的理论 恶性肿瘤发病的分子生物学机制，外界致癌因子破坏或细胞本身基因修复和稳定机制失活； 癌基因或抑癌基因突变，细胞核DNA/RNA指令错误、异常蛋白质功能产生，细胞信号蛋白、信使蛋白失常； 由于基因突变的多样性，肿瘤细胞的

8、生物学行为多样性和异质性形成； 细胞信号传导机制异常； 肿瘤细胞异常增生、接触抑制机能丧失、扩散转移、破坏正常组织细胞、异常新生血管增生、体细胞免疫逃避机制形成，肿瘤生长；葡萄糖生理刺激与慢性高脂血症RTK-Ras signaling pathway磷脂酰肌醇信号通路DNA受损与细胞恶变抑癌基因突变 RB基因致恶变原癌基因编码的蛋白质类型大肠癌恶变机制示意图癌细胞和正常细胞不同生长行为肿瘤形成与诱导血管侵入肿瘤发病的机制 1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子子-生长因子生长因子(GF) 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因

9、子选择结合的特异性蛋白合的特异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)的的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated

10、 protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2分子靶向治疗药物的分类

11、按作用机制分类：按作用机制分类： 药物特点可分为二类：药物特点可分为二类： 1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂叶酸抑制剂 1.小分子化合物小分子化合物Small molecule compounds () smart drugs，智能药物或聪明药，智能药物或聪明药物物)2.单克隆抗体单克隆抗体（Mab） 抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 如如:C-225（爱必妥）（爱必妥） 小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已成

12、功经过3期临床验证并广泛应用于临床 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA前列腺癌 PSA、PSMAGIST CD117、Ki67、CD34、DOG 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR 胃肠腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）临床应用：临床应用： TextVEGF（血管内皮生长因子）在肿瘤发展中的作用VEGFR受体）l 1.VE

13、GFR-1A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量； 2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成； 3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。l VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移VEGF在肿瘤生长转移中作用 VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移常见靶向治疗药物ConceptTextTextEndostar，恩度 AvastinAvastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应。治治 疗疗1.复发转移的或者复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无法期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的手术切除的中晚期肾细胞癌中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌原发肝细胞癌。 Diagrameeeeeeee单克隆抗体（monoclonal antibodies）TextTe