胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗

1、胃肠胰神经内分泌肿瘤胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗的诊断与治疗南京鼓楼医院南京鼓楼医院胃肠外科胃肠外科陈陈 刚刚 神经内分泌肿瘤（神经内分泌肿瘤（NeuroendocrineNeuroendocrine Neoplasm Neoplasm，NENNEN）不是一不是一种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全身，被视为身，被视为弥散的神经内分泌系统弥散的神经内分泌系统（APUDAPUD系统）系统）。根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤

2、（根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NENNEN）又分为高分化的）又分为高分化的神经内分泌瘤（神经内分泌瘤（NeuroendocrineNeuroendocrine Tumor Tumor，NETNET），和低分化的和低分化的神经内分泌癌（神经内分泌癌（NeuroendocrineNeuroendocrine Carcinoma Carcinoma，NECNEC）。需要强调的是，需要强调的是，NET NET 和和 NEC NEC 不是一种疾病的两个阶段，而是不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶性程度

3、的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。混合性腺神经内分泌癌（混合性腺神经内分泌癌（Mixed Mixed AdenoendocrineAdenoendocrine Carcinoma, Carcinoma, MANECMANEC）则则是指含有腺上皮是指含有腺上皮细胞细胞和神经内分泌细胞两种成分的和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分各自至少占恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30% 30%。神经内分泌肿瘤概述 神经内分泌肿瘤概述NETNET更为人熟知的名称是更为人熟知的名称是 “类癌（类癌（CarcinoidCarcinoid）

4、”。19071907年年OberndorferOberndorfer提出类癌的概念，认为提出类癌的概念，认为这这是一种罕见的、生长是一种罕见的、生长缓慢且预后良好的肿瘤。缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌类癌”的名称暗示其具有良性的名称暗示其具有良性肿瘤的特质肿瘤的特质。事实上事实上，所有的所有的NETNET都具有恶性潜能，通常可都具有恶性潜能，通常可转移到肝脏。转移到肝脏。20002000年年WHOWHO建议逐渐废除建议逐渐废除“类癌类癌”一词。由于已被长期广泛一词。由于已被长期广泛使用，目前仍允许作为第二诊断使用，目前仍允许作为第二诊断。WHOWHO建议的神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为：建议的

5、神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为：部位部位 + + 第一诊断第一诊断 + + 第二诊断第二诊断。例如：。例如：胃胃 神经内分泌瘤神经内分泌瘤1 1级（类癌）级（类癌）胰腺胰腺 神经内分泌瘤神经内分泌瘤2 2级（胰岛素瘤）级（胰岛素瘤）小肠小肠 神经内分泌癌神经内分泌癌 神神经经内分泌瘤内分泌瘤G1 神神经经内分泌瘤内分泌瘤G2 神神经经内分泌癌内分泌癌Ki67 指数指数 2 % 320 % 20 %核分裂像核分裂像 20 (10 HPF) n 核分裂核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数；n Ki-67 Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿

6、瘤细胞蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长生长 速度速度，高，高Ki-67Ki-67指数提示预后不良指数提示预后不良。 5胰腺胰腺 NETs NETs 胰岛素瘤 胰高血糖素瘤 VIP肿瘤 胃泌素瘤前肠前肠 胸腺 食道 肺 胃 十二指肠中肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠后肠 远端大肠 直肠其它其它NENNEN参考文献参考文献s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC

7、, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72. 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.每100万人群的NET发生率来源：SEER数据库 每100万人群所有恶性肿瘤的发生率所有恶性肿瘤的发病率所有NET的发病率SEER = 监督、流

8、行病和末期结果.此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 每100万人群的发病率8欧美人群欧美人群NETNET发病率发病率欧美人群欧美人群NETNET发病率大约在发病率大约在2.5-52.5-5人人/10/10万人万人1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. H

9、auso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .消化系消化系统统肺其它/未知分布情况百分比分布情况百分比 (%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏肺肺其他其他胃胃 6%肝肝脏脏 4%胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直肠 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented

10、 at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.2x more prevalent than pancreatic cancer参考文献参考文献s: 1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. /csr/1975_2004. 2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.GEP

11、-NETGEP-NET发病率是发病率是胰腺癌的胰腺癌的2 2倍倍SEER数据库中的发病人数结肠直肠1GEP-NET2胃1胰腺1食道1肝胆1未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NETGEP-NET患者患者 Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation. 时间（月

12、）至肿瘤至肿瘤进展的进展的中位时间（中位时间（TTPTTP）6 6个月个月 95% CI 95% CI： 3.7-9.4 3.7-9.4 未进展的患者比例1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol. 2007;2:28. /

13、content/2/1/28. 局部转移远处转移局部播散来源：SEER数据库即使体积很小的即使体积很小的GEP-NET(GEP-NET(直径直径5mm)5mm)都有发生转移的可能都有发生转移的可能1-31-3授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.中位生存33月时间（月数）高分化和中分化的NET局限性局部晚期转移性中位生存（月）参考文献参考文献s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-307

14、2. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.NET: 低分化1NET: 高/中等分化1乳腺癌2肺癌2结肠直肠癌2前列腺癌2转移性肿瘤(IV期)5 5年生存率年生存率 (%)(%)18参考文献参考文献: 1. Grande C, Haller DG. Semin Oncol Nursing. 2009;25(1):48-60. 面部皮肤潮红面部皮肤潮红 背部皮肤潮红背部皮肤潮红参考文献参考文献s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160.

15、2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.参考文献参考文献s: 1. Modlin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E. J Natl Cancer

16、Inst. 2008;100(18):1282-1289.至社区医疗保健至社区医疗保健部门部门模糊不清的腹部症状模糊不清的腹部症状 可能诊断为肠易激 综合症 当症状不能痊愈时， 可能转至专科医生 进行评估转至多个专科转至多个专科的医师的医师症状症状变重或患者出变重或患者出现新的症状现新的症状 诊断依然不明转至胃肠病学家或其转至胃肠病学家或其它专家进行影像学诊它专家进行影像学诊断断转诊转诊后患者行影像学检查，后患者行影像学检查，或因其他原因行影像学或因其他原因行影像学扫描扫描 肝转移或主要病灶被发现 可能为偶然发现外科医生、病理学外科医生、病理学活检或手术切除活检或手术切除活检明确活检明确NET

17、NET诊断诊断 患者转至肿瘤外科专家、肿瘤内科专家或内分泌学专家 根据肿瘤分期、组织学诊断和症状进行相应治疗从起病到明确诊断的时间估计为从起病到明确诊断的时间估计为: : 5 5至至7 7年年1 1参考文献参考文献s: 1. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 2. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 基于基于CgACgA水平的水平的5 5年生存率年生存率3,43,4参考文献参

18、考文献s: 1. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 2. Jensen EH, Kvols L, McLoughlin JM, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2):780-785. 3. Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4):459-462. 4. Tiensuu Janson EM, berg KE. Baillieres Clin Gasteroenterol. 1996;10(4):5

19、89-601.百分比低低CgACgA水平水平 5000 g/L5000 g/L参考文献参考文献s: 1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA, et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.生长抑素受体显像生长抑素受体显像 ( (奥曲肽扫描奥曲肽扫描

20、) ) SomatostatinSomatostatin receptor receptor scintigraphyscintigraphy (SRS), also known as(SRS), also known as OctreoScanOctreoScann大部分胃肠胰神经内分泌肿瘤表达高密度生长抑素受体。将生长抑素类似物（奥曲肽）标记上放射性核素（111In、99Tc m）, 静脉注射4-6小时后进行扫描，得到全身显像。它能对神经内分泌肿瘤部位进行显像，尤对发现转移病灶有价值。对P-NET原发病灶检出率50%-70%，对转移病灶的检出阳性率90%。OctreoscanOctreos

21、can 图像图像n局限期治疗局限期治疗n手术治疗n其他治疗n广泛期治疗广泛期治疗n多学科综合治疗n手术n化疗n生物治疗n靶向治疗n其他治疗(PRRT、肝介入治疗)n对症治疗GEP-NETGEP-NET治疗共识治疗共识n手术是局限性GEP-NET的主要治疗手段，也是唯一可达治愈的途径。可根治性切除患者的5年生存率达到80-100%；n肿瘤切除应保证切缘阴性。对局部进展期肿瘤，如直接侵犯周围脏器时，应予同时切除。NCCN指南：指南：外科治疗原则外科治疗原则（局限性（局限性GEP-NET）局限性胃局限性胃NETnI、II型肿瘤多表现为惰性， 2cm可内镜下切除；n肿瘤 2cm、复发或大于6个息肉，应

22、手术切除；n伴萎缩性胃炎者，加行胃窦切除以减少胃泌素分泌；nIII型肿瘤：行胃大部切除加周围淋巴结清扫。局限性胃局限性胃NETn手术治疗是pNET的最佳治疗方法；n在切除前，必须治疗由于激素分泌过多而导致的症状(术前准备)n胃泌素瘤(常位于十二指肠或胰头)：组胺H2受体阻断剂或质子泵抑制剂；n胰岛素瘤：饮食控制或二氮嗪类药物稳定血糖；n胰高血糖素瘤：静脉输液稳定血糖、奥曲肽、锌；nVIP瘤：静脉输液和奥曲肽，纠正电解质紊乱。局限性胰腺局限性胰腺NETn功能性P-NET， 2cm者，尽可能手术切除；n局部切除或摘除应作为首选。更广泛的切除手术，如胰腺节段性切除和胰十二指肠切除不作为常规推荐，可根

23、据肿瘤的大小和累及情况加以选择；n除胰岛素瘤外，P-NET应选用开腹手术，以便对整个腹腔进行探查和清扫淋巴结；n非-MEN 1型胰岛素瘤，可采用腹腔镜手术，治愈率可达70-100%。局限性胰腺局限性胰腺NET十二指肠十二指肠/空、回肠空、回肠/结肠结肠NET阑尾阑尾/直肠直肠NETn肿瘤通常较小且多发，腹腔镜手术常中转为开腹；n肿瘤 1.5cm 往往就伴远处转移；n即使已有转移，亦应按照肿瘤外科手术原则切除；n争取保留回盲瓣及足够的肠管，尤其对于伴有类癌综合征的患者；n多数患者可能伴有胆汁淤积，可预防性切除胆囊。空、回肠空、回肠NETn较少见，发现时多有转移；n往往伴有其他消化道恶性肿瘤；n多

24、表现为无症状的较大体积病灶，伴出血或梗阻；n生物学行为比阑尾NET更具侵袭性；n常规行右半结肠切除术，清扫足够的系膜淋巴结。盲肠盲肠NETn多数肿瘤位于阑尾尖端，单纯阑尾切除手术已足够；n以下情况推荐标准的右半结肠切除术：n阑尾基底有肿瘤浸润n2cm或大小无法确认n非根治性切除n有脉管侵犯n阑尾系膜受侵n中、高分级肿瘤n混合组织类型(如腺类癌)阑尾阑尾NETn肿瘤体积较小（12cm ）且局限于粘膜或粘膜下层（T1）时可行内窥镜下切除手术；n广基或中等大小（12cm），局限于粘膜或粘膜下层（T1）的远端直肠肿瘤可行经肛切除手术；n直肠肿瘤侵及固有肌层（T2），如体积较小且EUS排除局部淋巴结转移

25、，也可考虑经肛切除手术；n肿瘤2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性者，手术原则同直肠癌。根据肿瘤与肛缘的距离，选择低位前切除手术或腹会阴联合切除手术。远端结肠和直肠远端结肠和直肠NETn症状控制n同广泛期疾病n常用药物n生长抑素类似物n质子泵抑制剂n辅助治疗n目前没有证据表明，局限期GEP-NET能从辅助治疗中获益n应定期随访局限性局限性GEP-NET的其他治疗的其他治疗NCCN指南：指南：n对于复发灶或已经缩小的复发灶(之前不可切除)，包括局部区域性复发或孤立的远处转移，可以选择部分一般状态好的患者，行手术治疗，但要尽可能达到完全切除；n对于某些无法完整切除或有远处转移的患者，可行肿瘤次

26、全切除(通常大于90)以控制症状。但需要有经验的医生判断范围和可行性；nP-NET术后肝转移，局部治疗(切除、消融、栓塞)会增加肝脓肿和脓毒血症的风险。NCCN指南：指南：n肝转移灶手术切除的适应症：肝转移灶手术切除的适应症：n分化良好、可切除n手术死亡率5%，n不伴有右心功能不全表现n无腹腔外转移n无弥漫性腹膜转移生长抑素信号通路抑制细胞生长抑素信号通路抑制细胞的分泌功能和增殖活性的分泌功能和增殖活性1 180% 80% 以上的以上的NETNET表达生长抑素表达生长抑素受体受体2,32,3参考文献参考文献s: 1. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;1

27、7(12):1733-1742. 2. Mougey AM, Adler DG. Hosp Phys. November 2007:12-20,51.3. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.生长抑素受体53PROMID: 随机、双盲、安慰剂对照、随机、双盲、安慰剂对照、 III期临床研究期临床研究Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 长长效奥曲效奥曲肽肽30 mg im /

28、28 30 mg im / 28 天天安慰安慰剂剂im / 28 daysim / 28 days随随机机分分组组患者患者: 高分化中肠NET 初治患者 无法进行局部手术或已发生转移 N = 85主要主要终终点点: : 至肿瘤进展的中位时间1:1次要次要终终点点: : 肿瘤客观有效率 症状得到控制 总体生存治疗至CT/MRI显示肿瘤进展或患者死亡54长效奥曲肽长效奥曲肽 30 mg可显著延长可显著延长至肿瘤进展时间（至肿瘤进展时间（TTP）基于保守意向治疗（ITT）分析肿瘤进展风险降低66% HR=0.34; 95% CI: 0.200.59; P=0.000072Rinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6355在有功能和无功能肿瘤的患者中，长效奥曲肽在有功能和无功能肿瘤的患者中，长效奥曲肽 30 mg 均明显延长均明显延长 TTP基于符合方案人群分析Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6356结结 论论 既往未接受过治疗的晚期高分化中肠既往未接受过