粘菌素的临床应用新进展及其不良反应

1、粘菌素的临床应用新进展及其不良反应作者：李然等单位：北京大学医学部药事管理与临床医学系关键词：粘菌素粘菌素(colistin)又称多粘菌素e ( polymyxine)，是种从多粘芽砲杆菌培养液中获得的碱 性多肽类抗生索，在20世纪60年代被用于治疗革兰阴性杆菌的感染。但到20世纪80年代, 因其毒性反应以及新抗菌药物的问世，该药儿乎被临床弃用。然而，在细菌耐药发展迅速、新药开发有限的情况下，特别是越来越多的多药耐药(multidrug resistance, mdr,指至少对以下分类中的3类一药物咐药:&beta:内酰胺类、碳青霉烯类、氨 基糖苛类和氟咋诺酮类)革兰阴性菌的感染,促使

2、人们重新认识到粘菌素类的重耍作用，使其 再次受到关注。木文复习近年国内外文献，对粘菌索的药理学特点、临床应用现状和不良反 应进行总结，为制定合理的给药方案，提高疗效和安全性提供借鉴。1粘菌素的药效学1.1抗菌谱粘茵素的抗菌谱较窄，仅对革兰阴性需氧菌(变形杆菌除外)具有较强抗菌活性，其抗菌谱包 括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌-、人肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、志贺菌属、沙门菌 属、流感杆菌等。ten等对102株革兰阴性菌的体外药敏试验结果(见表1)表明，与其他抗微 生物药相比，粘菌索对多数革兰阴性菌特别是不动杆菌属、人肠埃希菌敏感率较高。但变形 杆菌、奈瑟菌、布氏杆菌、灵杆菌、霍乱弧菌、革兰阳性

3、菌，以及真菌和寄生虫对粘菌索均 不敏感。1.2作用机制和抗菌活性粘菌素丄要作用于细菌的细胞膜，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。当木药与细菌细胞膜 接触吋，其聚阳离子环可与脂多糖的脂a发生作用,插入细胞膜的磷脂中，破坏细胞膜的完整 性,导致细菌细胞膜通透性增加，使细胞内成分外漏1仃造成细菌死亡。另外，粘菌素进入细菌细 胞质后，也影响核质和核糖体的功能。粘菌素为慢效杀菌剂，对牛长繁殖期和静i：期细菌均有杀菌作用，有一定的抗牛素后效应 (postantibiotic effect, pae)。粘菌素対铜绿假单胞菌有快速浓度依赖性杀菌作用，対鲍曼不 动杆菌也令浓度依赖性杀菌作丿ij。一项剂量分级的研究

4、结果表明，粘菌素的给药频率可影响 其抗菌活性,口剂量是决定其抗菌活性最重要的因素。动物实验表明，药时曲线下面积与最小 抑菌浓度的比值(auc /m ic)是预测粘菌素药效以及研究给药方案的最佳指标。2粘菌素的药代动力学粘菌素口服很少吸收，皮肤创而也不易吸收。成人静脉滴注粘菌素甲磺酸钠,10 min后可达 血药峰浓度,然厉迅速降低，血清半衰期约为1. 5 h;肌内注射粘菌索甲磺酸钠，2 h后达血药峰 浓度,血清半衰期约2. 753 ho由于其分子量相对较人，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内, 也不易透过血2脑脊液屏障，脑脊液中含量仅15%25%o大鼠血浆中粘菌素的蛋片结合 率经测定约为55%,但在

5、人血浆中的蛋口结合率仍未知。该药成人消除半衰期约为6 h,肾功 能不全吋半衰期可延长。而对于囊性纤维化的患者，粘菌索甲磺酸钠的平均消除半衰期和分 布容积分别为2. 1 h和0. 34 l/kg,而粘菌素的平均消除半衰期为4. 2 h =粘菌素在休内代谢缓慢，主要经肾脏排泄，肾排泄率可达60%o但连续给药会导致药物在体 内蒂积。因分子暈较人，腹膜透析、血液透析难以消除药物,未排泄的药物在体内缓慢灭活。l i等报道，对于接受连续静脉血液透析的危重患者，粘菌素甲磺酸钠和粘菌素的半衰期分别 为6. 83 h和7. 52 h,粘菌素甲磺酸钠的总清除率为48. 7 ml/min,分布容积为10. 9 l。

6、给药后 08 h,透析液屮发现粘菌素甲磺酸钠为20. 3%,粘菌素为6. 88%o给药后4 h粘菌素甲磺酸 钠(mic = 4 mg/l)的血浆浓度< 3.36 mg/l,给药后8 h粘菌素(m ic = 1 mg/l)的血浆浓度 < 0. 60 mg/lo山此看出，在给药间隔时间里血浆浓度低于各自的m ic;因此，对接受连续静 脉血液透析的患者应调整给药方案。3粘菌素对mdr革兰阴性菌感染的疗效近年來，静脉注射粘菌素在治疗mdr革兰阴性菌感染（包括肺炎、菌血症、假体关节、尿道 感染）的治疗中都发挥了重要作用，口毒性比以往报道的低。为了评价静脉注射粘菌素治疗 mdr

7、革兰阴性菌感染的疗效和安全性,pintado等对1995年至2004年的一系列研究进行了 冋顾。共36例患者接受粘菌素治疗，平均日剂量280万iu （431 mg），平均治疗吋i'可14 <1。主 要感染为肺炎/支气管炎（70%），腹腔内感染（11% ）,外科感染（8%），菌血症（5.5%），尿路感 染（5.5%）。致病菌为鲍曼不动杆菌（67% ）,铜绿假单胞菌（14%）,肠杆菌（14%）,其他革兰阴 性菌（5% ） o多数为重症患者，其中56%为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, sirs）, 6%为败血症,6%

8、有感染性休克，11%为多器官功能衰竭。5例（11% ） 患者使用粘菌素单药治疗，9例（25% ）患者合用氨基糖廿类抗生素，6例（17% ）患者联合使 用&beta;2内酰胺类，2例（5%）患者合用哇诺酮类，14例（39%）患者联合使用以上3种药物。 其屮24例（66. 7%）患者临床疗效较好，总死亡率为25%o尽管很多患者联合使川粘菌索和氨 基糖甘类,但只有14%出现肾功能下降。而基础肾功能le常的患者未发生肾衰竭，未观察到神 经系统毒性。结果表明粘菌素是治疗mdr革兰阴性菌安全有效的药物。kofteridis等冋顾了 2003年至2004年医院内mdr革兰阴性菌感染患者33例，平均年

9、龄为 71岁o icu住院患者有18例（55%），其中14例（78% ）接受机械通气。患者平均icu住院时 间为13. 7 d,从入院到感染时间为17 do多种微生物感染15例（46% ） , 24例有严重基础病 （73% ），如恶性肿瘤（9例），糖尿病（5例），心血管疾病（5例），慢性阻塞性肺病（3例）等。呼吸机 相关性肺炎最多见（ii例），还有尿道、皮肤、屮心静脉置管相关性感染、腹膜炎。分离岀mdr 铜绿假单胞菌18个和鲍曼不动杆菌17个。给予粘菌索200万iu （相当于308 mg） , 3次/d 静脉滴注，10例肺炎患者同时吸入粘菌素100万iu, 2次/d。平均治疗时间为13 d,

10、6例（18%） 患者死亡，仅2例患者（6% ）观察到粘菌素相关的轻度可逆性肾毒性。结果表明,即使对有严重 皋础病的患者，使用粘菌素也是安全有效worodriguez等回顾性分析了 2004年至2006年粘 菌素用于假体关节鲍曼不动杆菌感染的患者8例，粘菌素使用剂量为160 mg/8 h,治疗平均时 间为26. 5 do结果衣明静脉给予粘菌素对于假体关节mdr鲍曼不动杆菌感染的治疗安全有 效。munoz-p rice等回顾性分析了 2005年1月至2007年4月芝加哥7所医院接受静脉粘菌索 治疗鲍曼不动杆菌血液感染的患者共6例，血培养阳性的平均时间为5 d,平均治疗时间为6 d, 平均3 d后血

11、培养转为阴性。虽然研究的样本量较小，但说明粘菌素对于鲍曼不动杆菌血液感 染有较好的疗效。为评价粘菌素治疗mdr假单胞菌属和不动杆菌属感染的安全性和有效性, kee等冋顾性分析了某医院给了粘菌索静脉滴注治疗mdr假单胞菌属和不动杆菌属感染患 者共34例,患者接受粘菌素治疗&gt; 3 d,中位治疗期为10. 5 do 30例有合并症，如糖尿病、心 衰、肾衰或恶性肿瘤。肺炎是最常见的感染（11例,32. 4%）,其次为伤口感染（6例,17.6%）和 泌尿道感染（3例，8. 8%）。临床治愈4例，临床改善16例，有效率达58. 8%0研究认为粘菌素 对于mdr假单胞菌属和不动杆菌属感染安全有

12、效。tascini等冋顾性研究了 32例接受粘菌素单用或者联合用药治疗mdr铜绿假单胞菌和鲍曼 不动杆菌引起的严重感染患者。其屮9例为糖尿病足感染,9例血液感染,6例肺炎,3例骨髓 炎，3例皮肤感染，1例脑膜炎，1例肝脓肿。25例患者分离出铜绿假单胞菌,7例分离出鲍曼 不动杆菌。3例患者使用粘菌素单药治疗，10例患者联合使用利福平，12例患者联用利福平 和碳青霉烯类或利福平和头砲他定，7例患者联用利福平和其他抗菌药物。72%患者临床治 愈，15%病情缓解，治疗失败13%，令效率达87%。未观察到肾脏和神经系统毒性。结果表明 粘菌素单川或联合川药是治疗mdr铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的安全有

13、效方法。falagas等对粘菌素和粘菌索与美罗培南联用治疗mdr革兰阴性菌感染的安全性和有效性 进行评价，回顾分析了 200（）年10月至2005年5月希腊henry dunant医院接受粘菌素单川（14 例）或粘菌素合用美罗培南（57例）静脉治疗mdr革兰阴性菌感染的患者，2组在临床疗效和 肾毒性上无统计学差异。研究表明，粘菌素单药治疗mdr革兰阴性菌感染的安全性和有效性 不比粘菌素和美罗培南联合疗法差。综上所述，近期研究表明粘菌索单用或与其他药物联用对治疗mdr革兰阴性菌感染，特别 是mdr铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染，都有较好的临床疗效。但特别需要注 意的是，在粘菌素的应用中

14、仍存在一些问题，如日剂量的选择，给药间隔和治疗持续时间的选 择，与其他肾毒性跖物的联用以及肾功能不全患者的安全合理应用等。目前仍需更多的随机对照试验研究以阐明粘菌素各方血特点，特别是用于治疗mdr革兰阴 性菌感染的药动学和药效学性质、最佳的给药策略、疗效以及安全性。4粘菌素的不良反应粘菌素的不良反应主要为剂量依赖性的肾毒性和神经毒性。4. 1肾毒性肾毒性为粘菌索最常见的不良反应，停药后常可恢复。可能与其d2氨基酸含量和脂肪酸组 分有关，因粘菌素可增加细胞膜的通透性，从而使更多的阳离子、阴离子和水渗入细胞，导致细 胞膨胀和溶解。粘菌素对肾小管上皮细胞损伤最明显,其临床表现主要为蛋白尿、血尿、管

15、型尿或少尿。肾损害进一步加重时对出现肾功能不全，表现为血cr和bun升高、肌肝清除 率下降，甚至发生急性肾小管坏死。早期研究发现，对革兰阴性菌引起的尿路感染（48例）、肺炎（23例）和败血症（8例）患者静脉 给予粘菌素甲磺酸钠治疗，其中10. 5%的患者岀现bun升高（平均升高50 mg/dl）, 26.1%的患 者出现肾功能损伤,50%的患者肌肝清除率下降（16.538ml/min）血清cr升高（0.2 2mg/dl） o值得强调的是，在上述报道中粘菌素甲磺酸钠的h总剂量均比现在的推荐剂量高。近几年, 粘菌素被用于治疗mdr感染，最新的研究数据并未印证其肾毒性的高发生率。一项在icu 中使用

16、粘菌素甲磺酸钠的观察，报道其肾得性的发牛率为14%0另一项对希腊某医院进行的 冋顾性研究，收集到长期（&gt； 4周）静脉使用粘菌素的病例19例，平均用药时间为43. 3 d,日平 均剂量为440万iu,这些患者在治疗期间平均cr值高于基线0. 25 mg/dl,但治疗结束后，基木 恢复到基线水平（&gt；基线0. lmg/dl）。4. 2神经毒性粘菌素与脂类含量较高的神经元相互作用可引发神经毒性。神经毒性的发生率取决于血浆 中粘菌素激活型的浓度。最常见的神经毒性反应为感觉界常，町出现而部、肢体麻木，严重时出现共济失调等。感觉异 常通常是轻微的，停药厉可消失。其他还可见头晕、甚

17、至出现意识模糊、幻觉等。粘菌素可干扰受体位点，并阻断突触间隙乙酰胆碱的释放，从而产牛神经肌肉阻滞，出现全身 或局部的肌无力症状，严重者可出现呼吸肌麻痹，造成呼吸衰竭或呼吸粋停。粘菌素引起的神 经肌肉阻滞多为可逆性，并且是一种非竟争性阻滞，故用新斯的明治疗无效，呼吸哀鍋只能以 人工呼吸处理。早期文献报道静脉滴注和肌内注射粘菌索甲磺酸钠的患者，其神经毒性反应 的发生率分别为27%和7. 3%。自1964年至1973年发表的文献中,至少有8例粘菌素肌内 给药的患者出现呼吸暂停。然而在最近15年屮，未检索到关于粘菌素导致神经肌肉阻滞或呼 吸暂停的报道。4.3其他不良反应使川粘菌素也可出现过敏反应,如瘙

18、痒、皮炎和药物热等,可能是由药物激活型的刺激作川和 组胺释放作川所致。在以往的文献中，与粘菌素甲磺酸钠相关的过敏反应发生率约为2%,轻 度瘙痒而不必中止治疗的约占22%。新近报道，少数患者局部使用硫酸粘菌素或眼部使用粘 菌素甲磺酸钠后可发生接触性皮炎（湿疹和红斑疹）。较罕见的不良反应有听力和视觉障碍,以及胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐、食欲减退、伪膜 性结肠炎等。此外,脑室内或鞘内给药尤以较高浓度时，可导致惊厥和假性脑膜炎症状。1963 年报道的1例革兰阴性杆菌菌血症患者，给沖肌内注射粘菌素甲磺酸钠,引发肝毒性。总之，早期临床观察报道的粘菌索不良反应发生率较高，多数是由于对该药的药代动力学、药

19、效学和毒物作用动力学缺乏理解，用量不当和脑室内或鞘内给药所致。5粘菌索的耐药性细菌对粘菌素产牛耐药的机制主要是通过减少脂多糖，减少特殊外膜蛋白的表达，或减少细 胞外膜mg2+、ca2 +成分和改变脂质来改变细胞外膜。另冇报道某些细菌存在一种使粘菌素失活的酶。marti等对鲍曼不动杆菌对粘菌素的耐药作 了体外研究，结果衣明外膜蛋白的丢失可能対鲍曼不动杆菌外膜渗透性的改变具有重要作用, 外膜渗透性的降低可能是导致细菌对粘菌索耐药的原因。研究显示，在医院相关鲍曼不动杆 菌感染者屮已经出现对粘菌素耐药，并且可能与粘菌素的使川增多冇关。antoniadou等对icu 患者中出现的对粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌进行了研究，将对粘菌素耐药定义为肉汤稀释