急性肺损伤氧化应激作用机制及抗氧化治疗研究进展

1、急性肺损伤氧化应激作用机制及抗氧化治疗研究进展【摘 要】急性肺损伤(acute lung injury, ali)是呼吸系统常见 疾病，发病机制尚不明确，大量研究显示氧化损伤在其发病过程中发挥了 重要作用。本文对近年来的ali的氧化应激作用机制及抗氧化治疗研究进 展作一综述。【关键词】急性肺损伤(ali)；氧化应激；氧自由基；抗氧化剂progress in research on the mechanism of oxidative stress and antioxidant therapy in disease of acute lung injuryxu lin yanl, li wen

2、 pu2(1 nanhua university, hengyang, hunan 421001 p.r.china； 2 department of respiratory disease, hunan provincial people ' s hospital, changsha, hunan 410005 p.r.china )abstract： acute lung injury (ali) is a common diseases in respiratory system, of which the pathogenesis is not clear. a large n

3、umber of studies show that oxidative damage play an important role in the disease . in this article , progress in research on the mechanism of oxidative stress and antioxidant therapy in disease of acute lung injury in recent years is to be reviewedkey words： acute lung injury (ali)； oxidative； oxyg

4、en freeradical (ofr)； antioxidants.急性肺损伤是临床上一种常见的危重症，系指心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性呼吸衰竭，以肺容积减少、肺顺应性降低、 严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，其临床特征包扌舌呼吸窘迫， 肺动脉高压，进行性低氧血症，影像学表现为非均一性的渗出性病变。1967 年ashbaugh等1首次在lancet ±报道了该综合征。引起ali的原因或 高危因索很多，1994年欧美ards联席会议将ali致病因素分为两大类： 直接肺损伤，如胃内容物误吸，弥漫性肺感染、淹溺，吸入有毒气体和 肺钝损伤等；间接肺损伤，如脓毒症、胸

5、外伤及大量输血等。目前其发 病机制尚未完全阐明，现普遍认为是全身炎症反应综合征失控。中性粒细 胞在肺内聚集、激活、并通过“呼吸爆发”释放氧口山基、蛋白酶和炎症 介质，以及巨噬细胞、肺毛细血管内皮细胞的参与是ali/ards发病的重 要细胞学机制2。由于病因复杂，病情严重，其临床死亡率较高。近年 来ali发病机制及抗氧化治疗进展情况综述如下：1 alt氧化应激发病机制研究急性肺损伤是一组因肺泡毛细血管膜弥漫性损伤导致肺水肿和不张， 临床上主要表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的综合征。ali进一步发展 可成为急性呼吸窘迫综合征(ards)o ali的发病机制，h前还不完全明了， 近年来大量研究资料显

6、示：过氧化损伤在急性肺损伤屮起着非常重要的作 用。氧化应激是指体内总r0s的生成超过抗氧化系统防御能力的一种状态。 如果r0s产生过多，超过抗氧化系统的防御能力，大量的r0s会造成组织 细胞的损害，而肺脏则是最易受损的靶器官之一。r0s引起肺损伤的机理: 脂质过氧化；对蛋白质和卿的破坏；対核酸的破坏：r0s可直接攻 击核酸；刺激转录因子活化：ros可以活化转录因子，尤其是核转录因 子(nf-kb)o2 al i/ards的治疗ai和ards是临床常见危急重症，但是目前无特效的治疗方法，一是 ards早期实施机械通气，以达到减轻肺部渗出、改善肺换气功能和维持各 脏器氧供的目的；二是药物治疗，目的

7、是调节、控制急性ali的炎症反应, 较为常用的药物有皮质类固醇、表面活性物质替代治疗、前列腺素等，但 是到目前为止，仍无-种药物能特异性地改善其预后。因此药物治疗成为 临床研究的一个热点，3ortolani等研究表明早期加入抗氧化剂可以减 轻氧化应激状态、干预炎症反应而减轻肺水肿，理论上讲外源性抗氧化剂 或抗氧化酶的补充，可以减轻氣化应激反应，重建氧化与抗氧化平衡，达 到治疗ali的作用。3常见抗氧化剂及其作用机制3. 1还原型谷胱甘肽(gsh)：有实验显示gsh对肺缺血再灌注及大 潮气量机械通气损伤中有保护作用，它能减少肺组织中tnf-k b、tnf-a、 il- 6的表达减轻肺损伤4。ra

8、hman i等发现还原型谷肽甘肽可减少 tnf-a介导的细胞过氧化损伤，减轻内皮细胞通透性损害，还可通过抑制 tnf-a活化il- 1转化酶样蛋白酶，从而减少对细胞蛋白损害，为临床治 疗有参考意义5。3.2依达拉奉：是一种新型自由基清除剂，于2001年4月在日本厚 生省批准上市，目前抗氧化治疗在急性肺损伤中的作用已经得到了重视， 而且有相当的体内外临床试验证实了依达拉奉减轻氧化应激保护肺损伤 的作用6,其机制可能为：减轻细胞膜的脂质过氧化反应，增强细胞生 物膜的稳定性；阻止细胞内外蛋白质遭受氧自由基的破坏，提高机体抗氧 化的能力；减轻自由基对糖类的损伤程度，保护细胞生物骨架的稳肚性； 缓解了自

9、由基对胞内核酸的裂解破坏作用，维系了细胞正常的生命周 期。3.3 no抑制剂和供体：表明病人尿液中一氧化氮(no)水平与ali 病人的临床结局成正相关。其対ali病人的保护作用的可能机制为：no扩 张微循环，从而增加组织床灌注；并通过减少血小板和白细胞粘附内皮细 胞而保护内皮细胞；no还可保护h型肺泡上皮细胞免受牵张性损伤；研 究证实no还有清除氧自山基、减轻氧化应激反应的作用7。3.5 1,2-二磷酸果糖(fdp)：有研究表明fdp对油酸型ards大鼠具有一定的减 轻脂质过氧化反应，增加抗氧化能力。可能机制：mookov等的实验结 果提示fdp通过激活人的嗜屮性白细胞、抑制超氧阴离子02-的

10、产生，提 示fdp木身具有与超氧化歧化酶相似的抗氧化作用，其抑制过氧化细胞色 素c减少的程度与sod致。不具有直接清除自山基的作用，但可保存 细胞内抗氧化能力，主要是保护过氧化氢酶活性和谷胱甘肽含量起作用 8o ®tamaki等发现fdp通过膜稳定作用和降低细胞内ca2+浓度，有效 抑制巨噬细胞过度活化，减少tnf-q、11-13的分泌9。fdp的多种 生理功能显示在急性呼吸窘迫综合征中将有一定的作用。3.6乌司他丁 (urt)： urt是从男性尿液中分离纯化的糖蛋白，是一 种广谱高效的蛋口酶抑制剂，能够同时抑制胰蛋白酶，q-糜蛋白酶，透 明质酸卿，弹性蛋白酶等多种水解酶的活性，对溶

11、酶体膜有稳定作用，许 多文献报道其能抑制多种炎性介质及氧自由基的释放10 o3.7山萇着碱：它也具有抗氧化作用，通过阻断多形核白细胞的激活 和在肺内聚集，抑制氧自由基对肺组织的损伤11。山萇若碱可作为抗氧 化剂，能提高s0d的活性，增加机体抗氧化能力，减少氧自由基生成，从 而起到了纠正氧化/抗氧化平衡失调的作用。故提示临床如尽早给予肺损 伤患者一定量的山萇君碱并配合其它治疗措施，对于防治ards的发生发 展可能是有益的。3.8骨髓间充质干细胞(mscs)：有研究表明补充外源性mscs可抑制 系统水平炎症细胞因子和趋化因子从而治疗alto mscs对ali的治疗作 用可能与以下有关：早期研究己显

12、示静脉使用mscs对血管内皮损伤有强 有效和稳定的保护作用12 o在体内mscs也可以抑制肺内皮细胞的渗透 性和肺水肿。在失血性休克的兔模型中静脉使用mscs可减轻肺水肿和炎 性浸润，抑制tnf-a、mcp-l、mip-a、髓过氧化物酶(mp0)和增加抗炎 细胞因子ti-10o mscs这种显著而有效地减少炎性细胞因子及趋化因子和 增加抗炎细胞因子il-10作用可能为其治疗ali的基础。3. 9 神经生长因子t (netrin-1 )： christian mutz 研究证明 netrin-1 表达在肺组织的内皮细胞和上皮细胞中，可显著抑制炎症和机械肺损伤。 此外，将一批动物分为netrin-

13、1处理组和空白对照组，同时增加这批动 物的肺损伤，与空白对照组相比，netrin-1处理组的肺损伤减轻。实验说 明外源netrin-1可显著减轻肺损伤13。christian mutz等还通过猪肺 损伤模型研究说明：应用netrin-1可降低肺泡内髓过氧化物酶(mp0)活 性，减少肺泡内蛋白含量和改善肺组织的病理组织学改变。此外，他们发 现netrin-1应用可以减少肺泡内的炎性细胞因子聚集，一定程度上可以 改善肺泡气体交换。以上说明，用于外源性netrin-1对ali/ards有治疗 作用。3.10组蛋白脱乙酰酶抑制剂-丁酸盐：有研究证实14jt酸盐对lps 诱导的ali有保护作用，这种保护

14、作用可能与它对炎症细胞因子的表达及 对nf-kb激活的抑制有关。nf-kb是一种蛋白转录因子，其功能是增加 大量基因的转录，包括：细胞因子(tnf-a和il-ib、il-6k l-8等)、 牛长因子、粘附分子和急性时相蛋白等的转录。tnf- 和il-10是ali发 病机理中最重耍的细胞因子，这些细胞因子及趋化因子的共同作用导致了 肺内过度的中性粒细胞的征募，呼吸爆发，最终导致了 ale 丁酸盐预处 理组的支气管肺泡灌洗液中tnf-a和il-1 p水平明显低于对照组 (p<0. 05),同时丁酸盐预处理组中的髓过氧化物酶(mp0)活性亦明显降 低。此实验说明了组蛋白脱乙酰酶抑制剂在ali的

15、治疗上冇一定作用。3. 11人乳铁蛋白：乳铁蛋白(lactoferrin, lf)是一种糖基化蛋 白，它最早是从牛乳中分离出来，故而得名。人乳铁蛋白(human lactoferrin, hlf)存在于人体的多种体液和分泌液中如泪液、唾液、 乳汁等。hlf具有抗菌、抗病毒、免疫调节及脂质过氧化等作用。15研 究证实乳铁蛋白可以减轻lps所致线粒体功能失调，减少氧化应激和氧化 所致dna损伤。从而奠定了其在ali抗氧化治疗上的作用。此外，有研究表明n-乙酰半胱氨酸、他汀类物质、h2s、番茄红素、 维生素、肺表面活性物质、氨澳索、姜黄索、纳洛酮、黄酮类及黄苓貳等 也具有抗氧化作用。4展望总之，迄今

16、为止，ali/ards尚无特效的治疗方法，ali/ards的病死 率居高难下，追根究底，ali就是各种打击或治病因素导致机体的炎症反 应和抗炎反应失衡，伴随呼吸爆发及氧化应激伤，导致机体氧和障碍及全 身其他不良反应，当氧和指数下降至200以下就发张为ards,最重可能发 展为modso所以，主要研究方向：目前从抗氧化机制的角度，深入研究炎 症的调控机制及其在ards的发生、发展中的作用，为临床上针对炎症失 控的主要环节进行冇效治疗提供依据；通过多中心临床大样本研究，提出 针对不同的病因，疾病的不同阶段，进行联合治疗和阶梯治疗的新方案； 呼吁界内致力于新型抗氧化药物的研究及开发。参考文献1白春学

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