9月院内讲课学习课程

1、 第1页/共112页第一页，编辑于星期五：九点 十一分。第2页/共112页第二页，编辑于星期五：九点 十一分。 第3页/共112页第三页，编辑于星期五：九点 十一分。第4页/共112页第四页，编辑于星期五：九点 十一分。Genetics of Cardiac Arrhythmias and Sudden Cardiac Death SILVIA G. PRIORI and CARLO NAPOLITANO Ann. N.Y. Acad. Sci. 1015:第5页/共112页第五页，编辑于星期五：九点 十一分。SCN5aclones+KCNE2+KCNE1Kir2.1HCN4第6页/共112页

2、第六页，编辑于星期五：九点 十一分。平均离子流平均离子流第7页/共112页第七页，编辑于星期五：九点 十一分。第8页/共112页第八页，编辑于星期五：九点 十一分。 第9页/共112页第九页，编辑于星期五：九点 十一分。第10页/共112页第十页，编辑于星期五：九点 十一分。第11页/共112页第十一页，编辑于星期五：九点 十一分。第12页/共112页第十二页，编辑于星期五：九点 十一分。020406080100第13页/共112页第十三页，编辑于星期五：九点 十一分。第14页/共112页第十四页，编辑于星期五：九点 十一分。第15页/共112页第十五页，编辑于星期五：九点 十一分。 第16页

3、/共112页第十六页，编辑于星期五：九点 十一分。第17页/共112页第十七页，编辑于星期五：九点 十一分。 第18页/共112页第十八页，编辑于星期五：九点 十一分。33 ECTime (ms)080160240Normalized INa-0.04-0.020.00240 ms-20 mV-150 mVKPQWTNagatomo et al AJP 1998第19页/共112页第十九页，编辑于星期五：九点 十一分。I.D.: 100 msI.D.: 500 msI.D.: 1000 ms100 ms0.1100 ms-85 mV0 mVKPQ突变第20页/共112页第二十页，编辑于星期五：

4、九点 十一分。uQT间期的频率依赖性u猝死发生在心率慢时 (睡眠时)u药物治疗-Flecainide，慢心律u起搏器治疗有效 第21页/共112页第二十一页，编辑于星期五：九点 十一分。 患者发生IVF 和猝死 伴有 RBBB 和 ST 抬高 V1-V3 (Brugada & Brugada JACC 20:1391 1992) 与 SCN5A 突变有关，表现为高峰钠电 流 (peak INa)功能下降(Chen et al Nature 392:293 1998)第22页/共112页第二十二页，编辑于星期五：九点 十一分。Novel Mechanism for Brugada Syn

5、drome Defective Surface Localization of an SCN5A Mutant(R1432G) Ghayath Baroudi, Valerie Pouliot, Isabelle Denjoy, Pascale Guicheney,Alvin Shrier, Mohamed Chahine Circulation Research. 2001;88:e78-83 Brugada综合征第23页/共112页第二十三页，编辑于星期五：九点 十一分。Brugada正常第24页/共112页第二十四页，编辑于星期五：九点 十一分。1mg/kg Ajmaline 激发试验F

6、lecainide 2mg/kg 10分钟内静注国内用心律平患者非患者第25页/共112页第二十五页，编辑于星期五：九点 十一分。室速患者1，男，39岁第26页/共112页第二十六页，编辑于星期五：九点 十一分。静息心电图复律后 即刻复律后23小时 两个月后 V1V2V3患者1，男，39岁第27页/共112页第二十七页，编辑于星期五：九点 十一分。第28页/共112页第二十八页，编辑于星期五：九点 十一分。第29页/共112页第二十九页，编辑于星期五：九点 十一分。第30页/共112页第三十页，编辑于星期五：九点 十一分。第31页/共112页第三十一页，编辑于星期五：九点 十一分。突变蛋白与野

7、生蛋白同时表达时有功能的通道不足50%LQT2第32页/共112页第三十二页，编辑于星期五：九点 十一分。 突变突变蛋白与野生型蛋白间蛋白与野生型蛋白间不能结合，以至通道不能结合，以至通道数目减半。数目减半。(Protein(Protein trafficking defect) 第33页/共112页第三十三页，编辑于星期五：九点 十一分。第34页/共112页第三十四页，编辑于星期五：九点 十一分。 第35页/共112页第三十五页，编辑于星期五：九点 十一分。Zhang Li 2005第36页/共112页第三十六页，编辑于星期五：九点 十一分。 -受阻滞剂最有效，心得安，氨酰心胺，美多心胺。最

8、大耐受量，QTc间期明显减少。左侧去交感神经。慢心律(如能使QT间期缩短者)心脏起搏。上述无效者置入ICD。第37页/共112页第三十七页，编辑于星期五：九点 十一分。 -受体阻滞剂高度有效受体阻滞剂高度有效 避勉强力运动避勉强力运动 着护下可以游泳着护下可以游泳第38页/共112页第三十八页，编辑于星期五：九点 十一分。 -受体阻滞剂有效受体阻滞剂有效 避勉强声音剌激避勉强声音剌激 避勉低钾避勉低钾 (K+ 4 mEq/l)LQT2型病人的防治第39页/共112页第三十九页，编辑于星期五：九点 十一分。第40页/共112页第四十页，编辑于星期五：九点 十一分。第41页/共112页第四十一页，

9、编辑于星期五：九点 十一分。第42页/共112页第四十二页，编辑于星期五：九点 十一分。第43页/共112页第四十三页，编辑于星期五：九点 十一分。第44页/共112页第四十四页，编辑于星期五：九点 十一分。20002000年年6 6月首次报道月首次报道 Gussak I, Brugada PGussak I, Brugada P和和Brugada JBrugada J20042004年年1 1月发现了月发现了HERGHERG突变位点突变位点Brugada RBrugada R和和Antzelevitch CAntzelevitch C等等常染色体显性遗传常染色体显性遗传所有年龄，男女均可发病

10、所有年龄，男女均可发病心脏结构无明显异常心脏结构无明显异常 胸导联胸导联T T波高尖对称，波高尖对称，QTcQTc间期间期300ms300ms， 心悸、眩晕、心悸、眩晕、AFAF、VT/VFVT/VF、晕厥反复发作和、晕厥反复发作和心脏性猝死。心脏性猝死。心房、心室的有效不应期缩短心房、心室的有效不应期缩短(170ms) (170ms) IIIIII类抗心律失常药如类抗心律失常药如SotalolSotalol的效果差的效果差 ICDICD植入是有效的治疗选择植入是有效的治疗选择心率=80bpm，QT=260 msHERG N558KHERG N558K突变所致突变所致IkrIkr钾通道功能亢进

11、第45页/共112页第四十五页，编辑于星期五：九点 十一分。(天冬酰胺)N588K(赖氨酸)（SQTS）(天冬酰胺) N588D(天冬氨酸)（LQT2）突变体突变体Ikr 电流增强动作电位缩短电流增强动作电位缩短N588K第46页/共112页第四十六页，编辑于星期五：九点 十一分。第47页/共112页第四十七页，编辑于星期五：九点 十一分。第48页/共112页第四十八页，编辑于星期五：九点 十一分。第49页/共112页第四十九页，编辑于星期五：九点 十一分。GaitaGaita等发现氟卡尼（flecainideflecainide）使心室QTQT间期和有效不应期明显延长，多数VT/VFVT/V

12、F不再被诱发。GaitaGaita等发现IcIc和IIIIII类抗心律失常药物不能延长QTQT间期，而奎尼丁可以延长之，当心室有效不应期延长到200ms200ms时，心室程序刺激不能再被诱发室颤，所以，奎尼丁可能是一种有效的治疗SQTSSQTS的药物。短QTQT综合征目前尚无危险分层办法，目前认为应进行心内电生理检查。对于能诱发恶性心律失常者，应建议植入ICDICD以预防猝死。 第50页/共112页第五十页，编辑于星期五：九点 十一分。Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and

13、episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome.Plaster NM, et al1971年提出三主症 Dysmorphic Features Cardiac Arrhythmias Periodic Paralysis低置耳，眼距远，小额头第五指弯曲ECG 多型室速，LQT。肌肉活捡有管状结节( tubular aggregates) 常见于周期性瘫痪病人 第51页/共112页第五十一页，编辑于星期五：九点 十一分。NCG144S/AD71V/NR218W/QG300V/D 314-315 95-98S136FE303KN216HP1

14、86LV302MG146DD78YR189IC101RR67WT74AT75RR312CM1孔区M2己知突变Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) Martin Tristani J. Clin. Invest. 110:381-388 (2002). 第52页/共112页第五十二页，编辑于星期五：九点 十一分。01234 第53页/共112页第五十三页，编辑于星期五：九点 十一分。明显U波LQU综合征第54页/共112页第五十四页，

15、编辑于星期五：九点 十一分。第55页/共112页第五十五页，编辑于星期五：九点 十一分。第56页/共112页第五十六页，编辑于星期五：九点 十一分。园脸, ,平鼻梁, ,上颌内收, ,上唇溥，并指（趾）畸形第57页/共112页第五十七页，编辑于星期五：九点 十一分。 第58页/共112页第五十八页，编辑于星期五：九点 十一分。突变导致406406位精氨酸替代甘氨酸(G406R). (G406R). 母亲口腔粘膜包含突变体，而血细胞正常，是一个嵌合体 mosaicism.mosaicism.406406位甘氨酸高度保和 第59页/共112页第五十九页，编辑于星期五：九点 十一分。L-L-型钙通道

16、功能增强 “Gain of Function”, , 以致细胞内钙超载，心律失常发生的危险性增加。突变通道对二氢吡啶类仍敏感，因此，钙通道阻滞剂对这类患者可能有效。第60页/共112页第六十页，编辑于星期五：九点 十一分。（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）v1995年由Leenhardt等提出，双向和/或多形室速。v罕见，但病死率很高,3030岁之前病死率很高达50% 50% v首发年龄15+10（2-38）岁，为晕厥和心脏骤停 v约14%有家族史,8%的家系可见到常染色体显性遗传方式v无器质性心脏病， Q

17、TcQTc正常v有一半以上的CPVT起源于右室流出道。v运动或儿茶酚胺诱发。程序刺激不能诱发 v -阻断剂有效者只有31%，钙拮抗剂可能对部分患者有效 v与RyR2基因错义突变有关,共发现了16个RyR2错义突变第61页/共112页第六十一页，编辑于星期五：九点 十一分。Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death.Sumitomo N, H

18、arada K, Nagashima M, Yasuda T, Nakamura Y, Aragaki Y, Saito A, Kurosaki K, Jouo K, Koujiro M, Konishi S, Matsuoka S, Oono T, Hayakawa S, Miura M, Ushinohama H, Shibata T, Niimura I.Heart. 2003 Jan;89(1):66-70.v29例 日本患者，男13 , 女16, 发病年龄10.3+6.1 (2-30)岁v表现: 晕厥 79%, 心骤停 7%, 家属史14%v心动过缓, 正常QTc, vVT心率192

19、+30(150-250) bpm, 非持续性72%, 持续性21%, VF 7% vVT形态: 多形性 62%, 多形和双向性21%, 双向性 10%, VF7%v诱发: 运动 100%, 儿茶酚胺75%, 程序刺激 0%v无心室晚电位v56%起源于 RVOT(15/27), 单部位81%, 双部位19%第62页/共112页第六十二页，编辑于星期五：九点 十一分。v6.8+4.9年 随访，猝死 24%, 脑损伤 7%, 药物能控 制者 38%, 不能控制者 31%v -blockers 完全有效 31%. v钙通道阻滞剂只对部份显性遗传者有效，包括急性 使用异搏定 v两例试图射频消融失败v钠通

20、道阻滞剂无益 -blocker Ca blocker Na blocker totalAliveDeadTotal 17 3 1 21 4 0 3 7 21 3 4 28第63页/共112页第六十三页，编辑于星期五：九点 十一分。CPVTCPVT起始点和后续CPVTCPVT的部位 第64页/共112页第六十四页，编辑于星期五：九点 十一分。累计生存率，绝大多数猝死发生在CPVT诊断后10年内 第65页/共112页第六十五页，编辑于星期五：九点 十一分。Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminerg

21、ic polymorphic ventricular tachycardia.Priori SG, Napolitano C, Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, DeSimone L, Coltorti F, Bloise R, Keegan R, Cruz Filho FE, Vignati G, Benatar A, DeLogu A.Circulation. 2002 Jul 2;106(1):69-74. 第66页/共112页第六十六页，编辑于星期五：九点 十一分。vRyR2RyR2突变体功能降低假设。 RyR2突变通道开放率低，静息时

22、钙释放减少，细胞浆内钙代偿性升高。运动时受体兴奋， RyR2磷酸化，钙释放突然增加。vRyR2RyR2突变体功能亢进假设。钙渗漏引起后除极心律失常，原因可能是FKBP12.6调节蛋白与RyR2突变体的亲和力降低所致。发第67页/共112页第六十七页，编辑于星期五：九点 十一分。 第68页/共112页第六十八页，编辑于星期五：九点 十一分。 calsequestrin 2 gene (CASQ2)突变引起 vCASQ2由11 exons, 75kb， 399 aa, 是心脏唯一的 CASQ, 定位在 1p11-13.3v外显子9错义突变 D307H可致病(1038G C)v纯合子无义突变 62d

23、elA, 532+1G/A, R33X 也致病v临床特点包括v7+4 岁发病, 病死率高v运动或情绪激动诱发v平均诱发VT心率阈值为 110 次/分vQTc 正常v相对静态心动过缓(60 次/分)v -blockers(Nadolol, Propranolol) 效果较好第69页/共112页第六十九页，编辑于星期五：九点 十一分。Strong negative charge chelat Ca第70页/共112页第七十页，编辑于星期五：九点 十一分。表现为遗传性进行性心肌退化，脂肪化和 纤维化，室性心律失常，猝死。ARVC1-9 常染色体遗传，突变发生在不同的染色体，诱发细胞膜不稳定或细胞凋亡

24、，引起ARVD。ARVC2与RYR2基因突变有关，定位在1q42-q43上，突变体RYR2蛋白功能下降，Ca2+超载，引起心律失常，猝死。第71页/共112页第七十一页，编辑于星期五：九点 十一分。第72页/共112页第七十二页，编辑于星期五：九点 十一分。 白人(%) (%) 黑人(%) (%) R34C 0 R34C 0 1818H558R H558R 3030 4141S1103Y 0 S1103Y 0 1313第73页/共112页第七十三页，编辑于星期五：九点 十一分。第74页/共112页第七十四页，编辑于星期五：九点 十一分。 Mayo Clin Proc. 2003 Dec;78(

25、12):1479-87. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Ackerman MJ, Tester DJ, Jones GS, Will ML, Burrow CR, Curran ME.KCNQ1 16KCNQ1 16KCNH2 25KCNH2 25KCNE1 5KCNE1 5KC

26、NE2 3KCNE2 3第75页/共112页第七十五页，编辑于星期五：九点 十一分。钾通道基因SNPs分布IKsIKr黑点=黑人白点=白人灰点=亚洲人斜线点=西班牙语人第76页/共112页第七十六页，编辑于星期五：九点 十一分。第77页/共112页第七十七页，编辑于星期五：九点 十一分。 J Hum Genet. 2000;45(3):182-3. Twenty single nucleotide polymorphisms (SNPs) and their allelic frequencies in four genes that are responsible for familial

27、long QT syndrome in the Japanese population. Iwasa H, Itoh T, Nagai R, Nakamura Y, Tanaka T.KCNQ1 7 KCNQ1 7 个 KCNH2 6 KCNH2 6 个 SCN5a 5 SCN5a 5 个 KCNE1 2 KCNE1 2 个 第78页/共112页第七十八页，编辑于星期五：九点 十一分。第79页/共112页第七十九页，编辑于星期五：九点 十一分。SCN5a突变 L618F, G615E, F1250L KvLQT1突变 R583C HERG突变 R784W Yang P Roden DM Cir

28、culation. 2002 Apr 23;105(16):1943-8.第80页/共112页第八十页，编辑于星期五：九点 十一分。KCNE1 D85N (2例)，KCNH2 P347S (1例)，KCNE2 T8A (1例)， Paulussen AD. J Mol Med 2004, 82:182-188第81页/共112页第八十一页，编辑于星期五：九点 十一分。第82页/共112页第八十二页，编辑于星期五：九点 十一分。1) SNP本身只轻度或不改变通道蛋白的功能，杂合子等位基因不足以致病，表型正常。2) 多态性可以加重心脏外药物的心脏副作用，导致猝死。或加剧抗心律失常药物的致心律失常作

29、用。 3) 多态性影响其它突变基因的致病性。同一突变，在不同多态性背景下致病性不同。造成基因型造成基因型和临床表型不一致。和临床表型不一致。研究基因研究基因SNPs的意义的意义第83页/共112页第八十三页，编辑于星期五：九点 十一分。第84页/共112页第八十四页，编辑于星期五：九点 十一分。第85页/共112页第八十五页，编辑于星期五：九点 十一分。第86页/共112页第八十六页，编辑于星期五：九点 十一分。第87页/共112页第八十七页，编辑于星期五：九点 十一分。第88页/共112页第八十八页，编辑于星期五：九点 十一分。第89页/共112页第八十九页，编辑于星期五：九点 十一分。心律

30、失常生物介入治疗心律失常生物介入治疗直接针对单个致病基因，导入治疗基因来纠正异常基因的功能。导入基因修饰致病基质，消除心律失常发生的先决条件通过基因针对性药物来纠正原有蛋白转运等缺陷(trafficking-defect) 直接通过移植干细胞以纠正心律失常 第90页/共112页第九十页，编辑于星期五：九点 十一分。转转Kir2.1Kir2.1基因调节基因调节QTQT间期间期第91页/共112页第九十一页，编辑于星期五：九点 十一分。单一转Kir2.1(Ik1)，缩短动作电位，但同时抑制了心肌细胞收缩。第92页/共112页第九十二页，编辑于星期五：九点 十一分。同时转SERCA1(Ca ATP酶

31、和Kir2.1，既缩短动作电位，又增加心肌收缩力。第93页/共112页第九十三页，编辑于星期五：九点 十一分。胚胎早期心脏细胞均具有起搏潜能胚胎发育后，心房心室肌细胞成为电静 止区（存在Ik1电流，抑制起搏活性）仅有窦房结细胞为起搏细胞（无Ik1电流）普通心肌细胞不能起搏的原因是Ik1电流 抑制了自发除极、自动起搏活性第94页/共112页第九十四页，编辑于星期五：九点 十一分。以病毒转染以病毒转染kir2.1AAAkir2.1AAA抑制基因后心室肌抑制基因后心室肌细胞自动起搏，频率快于窦率细胞自动起搏，频率快于窦率第95页/共112页第九十五页，编辑于星期五：九点 十一分。房室交界区转入抑制性G-蛋白(G i2)使房室传导能力减弱来控制房颤时的心室率 第96页/共112页第九十六页，编辑于星期五：九点 十一分。通过基因针对性药物来纠正原有蛋白转运缺陷(trafficking-defect)通过某些药物如Ikr阻滞剂E-4031、抗组织胺药astemizole和terfenadine或者胃肠激动剂cisapride等可使HERG通道突变体转运缺陷得到纠正，美西律纠正钠通道转运缺陷, 谓之“化学拯救”通过降低温度或某些与突变体无关的阻滞剂如Ca2+-ATP酶(SERCA)抑制剂thapsigargin也能起到拯救的目的第97页/共112页第九十七页，编辑于星期五：九点 十一分。