癌痛治疗胃肠道反应的防治 (2)---1

1、癌痛治疗癌痛治疗胃肠道反应的防治胃肠道反应的防治罗素霞罗素霞 邓文英邓文英河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院正确处理正确处理制定合理个体化治疗方案最大限度发挥镇痛药或药物组合的镇痛作用提高镇痛疗效提高癌痛治疗依从性处理不当处理不当影响镇痛药的合理、安全、有效使用镇痛不充分癌痛患者生活质量下降阿片类药物不良反应值得关注冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.因此，防治不良反应与镇痛同样重要，是止痛药物治疗计划的重要组成部分阿片类药物不良反应鉴别处理便秘是便秘是阿片类药物最常见的不良反应阿片类药物最常见的不良反应一个对15项随机安慰剂对照试验的

2、荟萃分析发现：服用阿片类药物的患者中，有41%出现便秘，32%出现恶心，15%出现呕吐。3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6)3.3 (2.4-4.5)6.1 (3.3-11)2.8 (2.0-4.0)2.2 (1.4-3.3)1.5 (1.0-2.1)0.8 (0.5-1.3) Kalso E et al. Pain. 2004;112:372-380.n 诊断前以下症状出现至少6个月，近在3月内，至少在25的排便存在下列2个或2个以上症状 排便费力感 干球粪或硬粪 排便不尽感 肛门直肠梗阻/堵塞感 需手法辅助 每周排便少于3次n 不用泻剂很少出现稀便n 不符合肠易激综合症的

3、诊断标准至少至少 25% 的排便的排便.Gastroenterology. 2006;130:1480 1491方能诊断为慢性便秘 慢性便秘的罗马慢性便秘的罗马 III 标准标准 便秘便秘是一种基于症状的疾病，其特征为排便次数减少、大便通过困难，或两种症状均有 慢性便秘慢性便秘定义为这些症状存在至少3个月 Brandt LJ, et al. Am J Gastroenterol 2005; 100 (Suppl. ): S121.美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会对便秘的定义为：美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会：The American College of Gastroenterology C

4、hronic Constipation Task Force便秘的定义便秘的定义阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs 2003;63:649-71一、发生机制肿瘤患者发生便秘的相关因素药物相关药物相关肿瘤相关肿瘤相关基础疾病相关基础疾病相关其他其他长春碱类长春碱类直接相关直接相关糖尿病糖尿病纤维素摄入不足纤维素摄入不足皮质激素类皮质激素类肠道梗阻肠道梗阻痔疮痔疮排便环境改变排便环境改变NSA

5、IDs腹腔神经受侵或压迫腹腔神经受侵或压迫肛裂肛裂年龄年龄抗胆碱能药抗胆碱能药高钙血症高钙血症甲减甲减液体摄入不足液体摄入不足抗抑郁药抗抑郁药间接相关间接相关柯兴综合征柯兴综合征利尿剂利尿剂无力无力肥胖肥胖阿片类阿片类纳差纳差骨折骨折降压药降压药放疗后肠道炎放疗后肠道炎5-HT3RT活动减少活动减少抗惊厥药抗惊厥药抑郁抑郁抗组胺药抗组胺药低血钾低血钾最常见，见于用药初期及整个治疗过程1,2不会随阿片药物使用时间的延长而耐受1,2合并使用以下药物会加重便秘作用（抗酸药、抗胆碱药、利尿药、抗抑郁药等）1便秘如得不到及时控制, 可引起严重并发症, 成为有效缓解疼痛的最大障碍2 1.McNicol E

6、, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review.J Pain 2003;4:231-2562.李君. 癌性疼痛药物不良反应的防治. 临床药物治疗杂志. 2012. (04): 37-40二、发生特点阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇三级三级二级二级一级一级刺激性泻剂刺激性泻剂+ +渗透性泻剂渗透性泻剂预防便秘预防便秘 刺激性泻剂刺激性泻剂 + +软化剂软化剂 采取直肠措施

7、采取直肠措施（栓剂、灌肠）（栓剂、灌肠）药物所致便秘的治疗阶梯药物所致便秘的治疗阶梯三、预防NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013 预防性用药- 刺激性泻药大便软化剂（如番泻叶多库酯钠，每日晨起2片；每天最多812片）。可考虑选择中医药预防便秘- 阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加 维持足够液体摄入 维持足够膳食纤维摄入；复合物如美达施似乎不能控制阿片类药物诱发的便秘，不推荐使用 如果条件允许，适当参加锻炼阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇治疗方法治疗方法: 生活方式调整生活方式调整1.Rao. Gastroen

8、terol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8 四、治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013如果出现便秘-评估便秘原因和严重程度-除外梗阻-治疗其他病因-口服为主，提倡联合用药，以保证每12天1次肠道非强制通便。-考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量-必要时采取直肠措施：栓剂，灌肠阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇n 治疗便秘药物的分类 缓泻剂缓泻剂 胃肠动力药：胃肠动

9、力药：5-HT4受体激动剂（莫沙必利）受体激动剂（莫沙必利） 微生物制剂：美常安微生物制剂：美常安 外周阿片受体拮抗剂：甲基纳曲酮外周阿片受体拮抗剂：甲基纳曲酮 中药：麻仁丸，芦荟胶囊中药：麻仁丸，芦荟胶囊阿片类药物便秘的药物治疗缓泻剂缓泻剂大便软化剂大便软化剂大便刺激剂大便刺激剂容积性泻剂容积性泻剂渗透性泻剂渗透性泻剂表面活性剂表面活性剂多库酯钠、石蜡油等多库酯钠、石蜡油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇乳果糖山梨醇、聚乙二醇镁盐、柠檬酸盐镁盐、柠檬酸盐纤维、甲基纤维素、蚤草纤维、甲基纤维素、蚤草丹蒽醌、番泻叶、大黄、芦荟丹蒽醌、番泻叶、大黄、芦荟二苯甲烷类二苯甲烷类蒽醌类蒽醌类比沙可啶比沙可啶蓖麻油

10、蓖麻油脂肪酸类脂肪酸类缓泻剂与阿片类药物的关系缓泻剂与阿片类药物的关系n 研究背景：临终关怀医院 87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂 74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9 晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗 药物药物起效时间起效时

11、间作用机理作用机理不足不足 多库酯类 多库酯钙 多库酯钠2472 h 作为洗涤剂 增强与水的作用，导致: 软化大便 增加大便容积 电解质丢失 腹部绞痛 不可用于已知或可疑肠梗阻的患者 矿物油68 h大便软化剂大便软化剂(润滑剂润滑剂) ACG, 美国胃肠学会1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 。 3 World Gastroenterology Organi

12、sation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物ACG不推荐2 / WGO C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4药物药物起效时间起效时间作用机理作用机理不足不足 多库酯类 多库酯钙 多库酯钠2472 h 作为洗涤剂 增强与水的作用，导致: 软化大便 增加大便容积 电解质丢失 腹部绞痛 不可用于已知或可疑肠梗阻的患者 矿物油68 h大便软化剂大便软化剂(润滑剂润滑剂) ACG, 美国胃肠学会1.Tack & Mller-Lissner.

13、 Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 。 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物ACG不推荐2 / WGO C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4 药物药物起效时间起效时间 作用机理作用机理

14、不足不足 渗透性盐 氢氧化镁 柠檬酸镁 硫酸镁 磷酸钠 硫酸钠0.53 h 渗透性结合水 电解质失衡 肾功能心功能不全患者慎用 不吸收糖类(双糖或糖醇) 乳果糖 山梨醇2448 h 只要不被细菌吸收，就可渗透性与水结合 电解质失衡 腹胀 胀气 腹泻 腹部绞痛 由于细菌降解，对慢传输型便秘患者疗效欠佳1 PEG (聚乙二醇) 2448 h 渗透性与水结合 腹胀 腹泻 不可用于已知或可疑肠梗阻的患者渗透性泻剂渗透性泻剂 1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Drost &am

15、p; Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9容积性泻剂容积性泻剂1,21.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8 ;quiz 4962.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9Onset of action2药物起效时间 作用机理 不足 天然纤维 欧车前 1272 h 增加腔内结合水 增加大便容积 降低硬度 腹胀 胀气 腹胀 水摄入量不足可致机械性梗阻 钙，铁吸收不良 半合成纤维 甲基纤维素 多羧钙 1272 h 2448 h 增加

16、腔内与水的结合 增加大便容积 降低大便硬度刺激性泻剂刺激性泻剂1,21.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 496 2.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9 3.Paulose & Ray. The Ind Pract 2000;53(2):123-8 4.Mller-Lissner et al. Am J Gastroenterol 2005;100:232-42 药物药物起效时间起效时间 作用机理作用机理 不足不足 二苯甲烷

17、衍生物 比沙可啶 吡苯氧磺钠610 h914 h3 降低水和电解质在大肠的吸收 作用于肠腔小肠平滑肌神经丛，增强肠蠕动活性 结肠黑变病(见于蒽醌类) 过量和滥用4 代谢性碱中毒 脱水 电解质失衡 蒽醌衍生物 番泻叶612 h轻泻剂与结肠黑变病轻泻剂与结肠黑变病结肠黑变病结肠黑变病( (melanosiscolimelanosiscoli，MC)MC)：- 指结肠粘膜内出现多量吞噬有脂褐素样物质的巨噬细胞，使粘膜色素沉着的病变 为非炎症性、良性、可逆性的病变 多认为与长期便秘服用泻药有关多认为与长期便秘服用泻药有关 常伴发结肠肿瘤 我国的发病率约为1.47%便秘治疗的新方法便秘治疗的新方法1.m

18、ethylnaltrexone (Relistor), SmPC 2.lubiprostone, PI 3.SmPC Resolor (prucalopride). October, 2009 4.EMEA/CHMP/109088/2006 5.Forest Laboratories, Inc last acessed 06/04/2010 外周阿片受体拮抗剂的作用机制外周阿片受体拮抗剂的作用机制n 选择性抑制外周的阿片受体 n 体外研究显示甲基纳曲酮与-和-受体亲和力低n 不透过血脑屏障，无中枢活性n 甲基纳曲酮适应证：进展期肿瘤患者如出现阿片治疗相关性便秘，常规治疗效果不佳时，可使用甲基纳

19、曲酮氯离子通道活化剂：鲁比前列酮氯离子通道活化剂：鲁比前列酮 第一个氯通道活化剂1 双环类前列腺素E1 (PGE1) 衍生物21.Rivkin & Chagan. Clin Ther 2006;28(12):2008-2021 2.Lacy & Levy. Clin Interv Aging 2008;3(2):357-364 3.lubiprostone, PI 肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道，分泌Cl-分泌到肠腔 氯通道活化剂增加液体分泌，软化大便，加速排便 为期四周的随机对照临床研究显示，与安慰剂相比，24 g 鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数 鲁比前列酮治

20、疗组29% 的患者发生呕吐，对照组仅3% 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶-C激动剂：激动剂：Linaclotide结构结构1 第一个尿苷酸环化酶-C激动剂 14个氨基酸的肽链作用机制作用机制2 活化肠细胞腔内受体的鸟苷酸环化酶C-GMP升高，肠腔内氯和碳酸氢盐的分泌增加 1. Solinga RM, et al. Eur J Pharmacol 2010 2. Emmanuel AV et al. Neurogastroenterol Motil 2009;21 (Suppl. 2):4154一、发生机制阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇 阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃肠道蠕动减慢所致阿片类药物不良反应发生机制 一般发生于用药初期，症状47天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受发生程度及时间个体差异明显 应首先排除其他原因所致-便秘-中枢神经系统疾病-化疗、放疗- 高钙血症二、发生特点阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.确保保持持续排便状态1对于既往使用阿片类药物出现恶心呕吐的患者，强烈推荐预防性应用止吐药物1阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇1.NCCN Clinical Prac