肝癌诊疗现状

1、原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗现状的诊疗现状内容概要内容概要1. 流行病学流行病学2. 诊断诊断 3. 肿瘤分期肿瘤分期4. 治疗现状治疗现状肝癌流行病学现状肝癌流行病学现状肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌结肠结肠/直肠癌直肠癌胃癌胃癌前列腺癌前列腺癌肝癌肝癌宫颈癌宫颈癌食道癌食道癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤膀胱癌膀胱癌卵巢癌卵巢癌子宫体癌子宫体癌口腔癌口腔癌其它其它肝癌肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤全球第六位最常见恶性肿瘤 肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤21. Park

2、in DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常见恶性肿瘤最常见恶性肿瘤1世界范围内肝癌的发病率世界范围内肝癌的发病率: 存在存在地区差异地区差异每每100,000人口的发病率人口的发病率*南亚中部南亚中部北欧北欧南美洲南美洲澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰北非北非西亚西亚中美洲中美洲北美北美东欧东欧西欧西欧南非加勒比海地区南欧西非世界世界东南亚东非中非东亚0510152025303540 男性男性女性地区地区*标准化年龄标准化年龄世界上不同地区的肝癌

3、发病率世界上不同地区的肝癌发病率 (2002)GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/ 中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 2002年全球新发病年全球新发病例例 626,162 中国病例占中国病例占55，约约344,000 男性高发于女性男性高发于女性 (2.67 : 1)HCC的危险因素的危险因素: 地域差异地域差异20% 50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%1

4、0%丙肝丙肝亚洲亚洲/ /非洲非洲* * *日本除外日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/ /北美北美所有地区所有地区肝癌的诊断及分期肝癌的诊断及分期HCC的诊断的诊断 常见的常见的HCCHCC诊断性检查诊断性检查: :超声超声其它放射学检查其它放射学检查CTCTMRIMRI胸部胸部X X线片线片活检活检肿瘤标记物肿瘤标记物血清血清AFPAFP检测检测体格检查与病史体格检查与病史肝功能检测肝功能检测 肿瘤HCC的的CT检测图像检测图像CT = computed tomography电子计算机断层摄影法

5、 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影像学; AFP = alfa-胎儿球蛋白早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期1。早期诊断率低、预后不良早期诊断率低、预后不良疾病分期疾病分期总生存率总生存率%1年年2年年3年年中期中期806550晚期晚期291682 2个随机研究中未经治疗的个随机研究中未经治疗的HCCHCC患者的自然生存时间（患者的自然生存时间（n n102102）2-42-41. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:225352. Ll

6、ovet JM. Hepatology 1999;29:6273. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:1578834. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:917225. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: . Accessed April 6, 2005. 5年生存率低：年生存率低：216, 1992-19995HCC分期分期: 简介简介 对肿瘤进行准确分期

7、有利于判定预后及指导治疗1 HCC的准确期难度较大：1 大多数患者有潜在的肝脏疾病 患者预后的关键评价指标尚不完全明确 不同疾病阶段的预后指标可能不同 治疗指南推荐较好的HCC分期系统应同时考虑2 肿瘤发展阶段 肝脏功能 患者健康状况 治疗对患者的影响 目前已经制定了多种分期系统1. Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:225352. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716常见常见HCC分期系统分期系统: 概述概述分期系统分期系统瘤体数量瘤体数量肿瘤肿瘤大小大小侵袭血管侵袭血管组织学分级组织学分级肝

8、脏功能肝脏功能*肿瘤转移肿瘤转移肿瘤症状肿瘤症状TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUPI6 1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:3

9、2938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609TNM =TNM =肿瘤肿瘤- -区域淋巴结区域淋巴结- -转移转移tumortumornodemetastases; JISS =nodemetastases; JISS =日本综合分期系统日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program;Cancer of

10、the Liver Italian Program; BCLC = BCLC = 巴塞罗那临床分期巴塞罗那临床分期; CUPI = ; CUPI = 香港中文大学预后指数香港中文大学预后指数Chinese Chinese University Prognostic IndexUniversity Prognostic Index巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略(BCLC)极早期极早期 (0)早期早期(A)PS 0中期中期(B)PS 0晚期晚期(C)PS 1-2终末期终末期(D)肝移植肝移植化疗栓塞化疗栓塞新药治疗新药治疗手术切除手术切除PEI/RF系统治疗系统治疗

11、治愈性疗法治愈性疗法 (30%)随机对照试验随机对照试验 (50%)门脉转移门脉转移,N1,M1伴随疾病伴随疾病有有无无3 个瘤体个瘤体 3cm上升上升正常正常单个单个HCC,70%的患者在的患者在5年内出现复发年内出现复发 辅助疗法尚未被证实辅助疗法尚未被证实早期早期HCC的治疗的治疗: 肝脏移植肝脏移植作者作者,年份年份n1年生存率年生存率 (%)5年生存率年生存率(%)Mazzaferro et al, 1996488474Bismuth et al, 1999458274Llovet et al, 1999878469Jonas et al, 20011209071Llovet JM,

12、 et al. J Gastroenterol 2005;40:22535肝脏移植肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率回顾性研究中患者的生存率 肝移植的局限性肝移植的局限性 肝源不足肝源不足 适于年轻且无其他重大疾病的患者适于年轻且无其他重大疾病的患者 适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题早期早期HCC治疗：经皮消融治疗：经皮消融用于不适合手术的早期患者用于不适合手术的早期患者化学或加热消融使肿瘤细胞坏死化学或加热消融使肿瘤细胞坏死PEI （经皮

13、无水酒精注射）被广泛应用（经皮无水酒精注射）被广泛应用对于对于ChildPugh A且单一病灶且单一病灶3cm的患者疗效最好的患者疗效最好（5年生存率达年生存率达4050）射频消融（射频消融（RFA）：）：对于病灶对于病灶2cm的患者，其疾病控的患者，其疾病控 制率和生存率比制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多更好，不过并发症较多Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36晚期晚期HCC治疗：动脉栓塞治疗：动脉栓塞/化疗栓塞化疗栓塞Adapted from Llovet

14、JM, et al. Lancet 2003;362:190717Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier 试验试验患者人数患者人数 随机效应模型的优势比随机效应模型的优势比(95%置信区间置信区间) Lin et al, 199863GETCH, 199596Bruix et al, 199880Pelletier et al, 199873Lo et al, 200279Llovet et al, 2002112总计总计503异质性异质性 p=0.140.010.10.51210100有利于治疗组有利于治疗组有利于对照

15、组有利于对照组p=0.017meta 分析显示分析显示TACETACE治疗总体显示生存获益治疗总体显示生存获益1 1介入治疗的现状：局限性介入治疗的现状：局限性 仅适用于不能切除的非转移性仅适用于不能切除的非转移性HCC患者患者 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 不适宜肝功能失代偿者不适宜肝功能失代偿者 可伴严重并发症可伴严重并发症 TACE后复发及转移率较高后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立栓塞不全、侧支循环建立 TACE后后VEGF上调、新生血管增生上调、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hep

16、atocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成药物可能抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率减少介入后的复发和转移率晚期晚期 HCC的治疗的治疗: 全身单药化疗全身单药化疗作者作者, 年份年份试验类试验类型型治治疗药疗药物物nPR (%)CR (%)生存期生存期Sciarrino et al, 1985回顾性试验回顾性试验阿霉素阿

17、霉素109911年年13%Tan et al, 1986II期期试验试验表柔比星表柔比星132302.75个月个月Hochster et al, 1985II期期试验试验表柔比星表柔比星18170NDPohl et al, 2001回顾性试验回顾性试验表柔比星表柔比星447216.2个月个月*Yin et al, 2005II期期试验试验氟尿嘧啶氟尿嘧啶261506个月个月Okada et al, 1993II期期试验试验顺铂顺铂28150NDPR = 部分应答部分应答; CR = 完全应答完全应答晚期晚期HCC的治疗的治疗:全身单药化疗全身单药化疗作者作者, 年份年份试验类试验类型型治治疗药

18、疗药物物nPR (%)CR (%)生存期生存期P值值差异差异Lai et al, 1988随机临床试验随机临床试验阿霉素阿霉素Vs60N/AN/A10.6周周0.036未进行治疗未进行治疗46N/AN/A7.5周周Yeo et al, 2005III期随机临床期随机临床试验试验阿霉素阿霉素vs氟尿嘧啶氟尿嘧啶9410.5027.2周周0.839420.9034.8周周Choi et al, 1998随机临床试验随机临床试验阿霉素阿霉素vs2061714.4周周ND5-FU, 甲氨喋呤甲氨喋呤, 环磷环磷酰胺酰胺+ 长春新碱长春新碱 19N/AN/A6.5周周PIAF = 顺铂顺铂, 阿霉素阿霉

19、素, 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素与干扰素- (IFN-)晚期晚期HCC的治疗的治疗: 全身联合化疗全身联合化疗作者作者,年份年份试验类型试验类型治疗药物治疗药物nPR (%)CR (%)中位生存期中位生存期Morstyn et al, 1983II期试验期试验阿霉素阿霉素 + 链唑霉素链唑霉素23903个月个月Falkson et al, 1999II期试验期试验阿霉素阿霉素+氯苯吩嗪氯苯吩嗪28007周周Ikeda et al, 2005II期试验期试验5-FU,盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌+ 顺铂顺铂5127011.6个月个月Kim et al, 2006II期试验期试验表柔比星

20、表柔比星, 顺铂顺铂, 优优福定与甲酰四氢叶福定与甲酰四氢叶酸酸5317024.6周周Tanaka et al, 2007II期试验期试验经碘化油乳化的表经碘化油乳化的表柔比星柔比星205012.4个月个月UFT = 尿嘧啶尿嘧啶 内科治疗现状：问题内科治疗现状：问题对化疗药物具有普遍耐药性对化疗药物具有普遍耐药性随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用最常用的试验药物是阿霉素最常用的试验药物是阿霉素1.Lai cancer （1988）62：479-一项随机对照

21、试验中，阿霉素治疗组一项随机对照试验中，阿霉素治疗组25%25%的患者出现致死性并发症的患者出现致死性并发症1 1迫切需要有效治疗晚期迫切需要有效治疗晚期HCCHCC的药物的药物HCC 的靶向治疗：分子病理学的靶向治疗：分子病理学 肝癌形成中的多种机制1 肝硬化后的组织损伤 1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变 细胞信号通路异常，包括2 血管原性信号通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据AKT =蛋白激酶B protein kinase BPI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositi

22、de 3-kinase ERK =细胞外信号调节激酶extracellular signal-regulated kinaseMEK =胞外促细胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinasemTOR =哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin 1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:187992. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684HCC发病机理中的多重分子信号通路发病机理中的多重分子信号通路细胞膜细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体受体Bc

23、L-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活转录/翻译-cateninHBxRTK: FGFR EGFR IGF-IRc-MET受体受体Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684细胞增殖与存活的信号通路细胞增殖与存活的信号通路: Raf/MEK/ERK细胞膜细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体受体BcL-XLBADERK1/2MEK1/2 -cateninGSK3 GBPDSHAktmTORRaf

24、PKCNF-BRasNF-BPLC PI3KPTENp53存活存活 转录转录/翻译翻译 -catenin1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339542. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339463. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:410214. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321RTK: FGFREGFRIGF-IRc-MET受体受体rSHCGrB2GEFHBxx

25、xxx作用部位作用部位埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼xxxxxx 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8HCC与血管发生与血管发生Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480HCC治疗中的分子靶向药物治疗中的分子靶向药物: 概述概述资料来源: Trial Trove, C

26、linicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管原性靶向作用抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用抗增殖靶向作用药物名称药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗贝伐单抗BMS-582664西地尼布西地尼布埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺TSU-68新型分子靶向药物治疗新型分子靶向药物治疗HCC的进展的进展酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物-索拉非尼索拉非尼 RAF抑制剂抑制剂/VEGF 抑制剂抑制剂 (TKI) III- 阳性阳性-西奥骨化醇西奥骨化醇 维生素维生素D 样抗增生样抗增生 III- 阴性阴性-埃罗替尼埃罗替尼 /吉非替尼吉非替尼 EGFR 抑制剂抑制剂 (TKI) III- 设计设计-西妥昔单抗西妥昔单抗 EGFR 抑制剂抑制剂 (Ab) II- 进行中进行中 -