扑热息痛的合成工艺设计及其生产车间平面布局生产工艺设计
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目 录第一部分毕业设计开题报告毕业设计任务书中文摘要英文摘要第二部分前言 11设计项目的来源、目的及意义22设计任务 43扑热息痛的国内外合成工艺 54工艺路线的选择和设计 115生产工艺的流程图176车间布置设计187生产中的污染问题及处理方法设计188发展建议209结束语2110编制设计文件21第三部分参考文献22谢辞26附录27英文及翻译28 本科生毕业设计开题报告设计题目扑热息痛的合成工艺设计及其生产车间平面布局设计题目来源自选课题设计题目类型 起止时间 一、 设计依据及研究意义:依据: 近年来,随着APAP的新用途的开发,其需求量相应的增加 有的生产工艺和生产规模已经不能满足当前的需要。因此开发新的工艺提高其产量,减少环境污染成为亟待解决的问题。对于二步法无论如何改进PAP的生产方法,都难以克服其生产过程中以及精制PAP所产生的大量三废污染。此外分离出来的PAP极易被氧化,这将降低APAP的产率。采用一步法,在不分离出PAP的情况下直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。研究意义: 我国现在生产APAP大都采用PNP铁粉还原,酰化而得。发达国家采用了加氢工艺代替铁屑还原。特别是催化加氢一步合成工艺,具有生产工序少,产品收率高,节省能源,环境污染小,生产成本低等特点。但由于Pt、Pd等催化剂昂贵,无疑将提高生产成本。若能用较廉价的催化剂(如镍等)进行一步合成势必成为最有发展前途的合成工艺。二、 设计主要研究的内容、预期目标:(技术方案、路线)一 研究的主要内容1扑热息痛的用途及扑热息痛的国内外研究状况2扑热息痛各种合成路线的概述及选择设计合适的工艺路线3 对所选择的合成路线工艺原理进行详细的设计4 画出生产工艺的流程图二 技术路线对亚硝基酚硫酸硫化钠还原水 冰醋酸水洗 对乙水溶脱色 对乙 对硝基酚硫酸钠对氨酰化结晶甩滤酰氨精制酰氨 铁粉还原 基酚 基酚 基酚盐酸 (粗品) (成品)三、 计的研究重点及难点:研究重点:扑热息痛各种合成路线的概述及选择设计合适的工艺路线研究难点:对所选择的合成路线工艺原理进行详细的设计和画出生产工艺的流程图四、设计研究方法及步骤(进度安排):研究方法: 催化加氢一步合成工艺 进度安排: (1)2/20-3/14 在图书馆查阅论文所需的参考文献 (2)3/15-4/1 整理查阅到的文献、资料,写出论文的综述及翻译相关英文资料(3)4/2-4/15 寻找最佳实验方法、实验路线 (4)4/16-5/20 进行实验操作,并依据实验的进展情况做相应的总结, 调整相应的的实验方法及路线,使其达到预期目标 (5)5/21-5/30 撰写初稿并做相应的修改 (6)6/1-6/13 论文修改及正稿的确定。五、进行设计所需条件:本学院资料室、学校图书馆提供设计所需的资料。学院专业实验室、实验室内实验所需的实验器材、实验药品。六、指导教师意见: 签名: 年 月 日 毕 业 设 计 任 务 书学 院: 化学化工学院题 目:扑热息痛的合成工艺设计及其生产车间平面布局起止时间: 学生姓名: 专业班级: 指导老师: 教研室主任:院 长: 设计(论文)内容及要求一. 内容1 综述药物“扑热息痛”的用途及国内外生产研究状况。2 “扑热息痛”各种合成路线的概述,并选择设计合适的工艺路线。3 对所选择的合成路线工艺原理进行详细的设计及绘制出生产工艺流程图和车间布局图。二. 课题研究期间的要求 1.要求资料查询完备,有详细的记录,并交综述文章一篇;2.为保证设计的时间及设计的质量,应按时进设计室,不迟到、早退,并进行考勤记录;3.每周定期进行一次资料讨论,全体人员参加,轮流就本课题进行发言,均应有相关记录;4.特殊情况外出,应有相关手续,否则认为旷课,将影响毕业设计成绩,严重者,将推迟答辩,三设计要求:1.综合设计撰写规范、严谨、条理清晰,工艺流程图绘制正确;2.数据可靠,设计正确可信,有实用价值;3.字数不少于15000字。4.文献不少于12篇,其中,外文文献不少于4篇;5.同一设计,如果是两人完成,则设计侧重点应有所不同;6.设计应该包含以下部分:题目、中文摘要、英文摘要、目录、前言(研究对象简介、国内外研究概况、本研究内容、应用前景)、本设计对象的合成及其机理、谱学研究、实验部分、结果与讨论、参考文献、致谢共计11部分。 指导老师:颜雪明 2006 年 2月 15 日 中文摘 要通过对近年来国内外有关对乙酰氨基酚及其中间体对氨基酚的合成方法(如二步法、一步法,重排法和生化法等)的比较和分析,我认为一步法合成将是对乙酰氨基酚生产的发展方向。研究了以对硝基酚为主要原料采用一步法连续合成对乙酰氨基酚的工艺条件。根据国内生产技术水平及年生产量的要求,设计合成对乙酰氨基酚的工艺流程(主要包括还原、酰化)及生产车间平面布局。关键词: 对乙酰氨基苯酚 一步法 合成AbstractSummarized the recent years domestic and foreign concerns to the second grade acid radical amino-phenol and its the intermediate para-aminophenol synthetic method, through to its synthetic method (for example two steps, one-step process, rearrangement and fresh reduction and so on) the comparison, thought the one-stage process synthesis will be to the second grade acid radical amino-phenol production development direction. The condition of N-Acetyl-P-aminophenol(APAP)Synthesis by one-step process with p-nitrophenol. According the level of production technology and the request of produce productivity every year,design the technological process of preparation Synthesis(including reduce and acetylization )and the production workshop planar configuration. Keyword:Paracetamol; N-Acetyl-P-aminophenol;one-step ;Synthesis vii前 言扑热息痛化学名为对乙酰氨基酚,是一种起效快、作用持久、又比较安全的非抗炎类解热镇痛药。人工合成已有100多年历史,临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛等其解热作用与乙酰水杨酸相似,并具有中、轻度的止痛效果,对消化器官刺激小,极少有过敏反应发生。毒性低,是乙酰苯胺类药物中最好的品种。对阿司匹林过敏者,对对乙酰氨基酚有很好的耐受性,因而特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。目前,由于非那西丁、氨基匹林等解热镇痛药的毒负作用较大,临床上已不再使用,有关药厂生产的解热镇痛药除某些老品种外,均以对乙酰氨基酚代替其它乙酰苯胺类解热镇痛药,因此对其生产工艺的的研究也十分重要。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成,以及作为某些药物的合成中间体,如:新型法祛痰药盐酸氨溴索,镇痛药丙帕它莫等。另外,还用于制造偶氮染料,照相感光药品和过氧化氢的稳定剂。国内外关于扑热息痛的合成方法很多。国内外几种关于扑热息痛的主要合成方法:一步合成法,二步合成法。指出其中最有潜力的合成方法为一步催化合成法。产品介绍及理化性质产品名称:对乙酰氨基酚 化学名称:N一(4一羟基苯)乙酰胺 别名: 扑热息痛、潘那度尔、醋氨酚 英文名:N-Acetyl-P-aminophenol(缩写APAP) 分子式: C8H9NO2 结构式: 主要剂型:片剂、胶囊剂知名产品有:泰诺、日夜百服咛、白加黑、感康、快克、必理通等 质量规格:外销符合英国药典(B.P 98版),美国药典(U.S.P 25版);内销符合中国药典2000版.通常含扑热息痛原料药剂 90-96%,混配其它添加剂,一般控制含水量2%,粒度14目 扑热息痛为白色、类白色单斜形晶体或结晶性粉末。分子量:151.16,无臭,味微苦。密度1.293克/立方厘米,熔点为168-172 。在空气中稳定,在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在冷水、石油醚中微溶, 水溶液呈弱酸性(PH5.5-6.5) 一 设计目的及意义1.1扑热息痛国内外市场分析扑热息痛是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药,也是我国原料药中产量最大的品种,多年来国内外市场持续走好,产销两旺。1.1.1国际市场销售量稳步增长 由于扑热息痛药效确切,安全可靠,适用领域不断扩大等突出特点,在美国和欧洲的OTC解热镇痛药市场中,多年来一直占全部解热镇痛药销售额近一半的市场份额,年消费量达到7万多吨,消费金额约100亿美元。美国是世界上最大的扑热息痛消费市场,目前年消费金额约为10亿美元。多年来美国、加拿大、德国、印尼、泰国、韩国、越南一直进口扑热息痛,且数量巨大。 最近,英国、荷兰等西方权威医学研究机构不断发现扑热息痛一些新的药理作用,如对心血管的保健理疗作用;可以大大减少妇科癌病危险;对孕妇、儿童的特效适用性等等。这些新药效的发现,引起医学界和广大公众对扑热息痛的极大兴趣,也促进了扑热息痛强劲的市场发展趋势。近年来,世界范围内扑热息痛销售额一直呈稳步增长态势。预计到2010年,全世界扑热息痛消费量将达到10万多吨。 1.1.2国内市场内销出口两旺 目前,中国扑热息痛生产量接近3万吨,占世界总产量的约45%。年出口量近2万吨,主要出口美国、德国、泰国等,还有大量经香港转口贸易,其中出口到美国的约占美国进口总量的20%。近年来,我国扑热息痛的出口量还将稳定增长,预计年增长率可达8%,到2005年,出口量可望超过3万吨。 在出口量大幅增长的同时,国内扑热息痛消费量每年也以较高的速度增长,2000年达到1万吨左右。据统计,1993年-2000年间,扑热息痛国内使用量平均每年递增16%,远高于其他解热镇痛药,如阿司匹林同期年递增10%。 目前,与扑热息痛有关的制剂产品的总销售额已达到每年30多亿元,成为我国销售额领先的医药制剂产品。据预测,我国扑热息痛的消费量还将以年均超过8%的速率增长,预计到2005年,国内消费量将达1.5万吨,加上出口,我国扑热息痛的总需求量将超过4.5万吨。1.2国际市场的良好发展机遇当前,世界范围内化工生产中心正从发达的欧美国家向亚太市场转移,使中国原料药本来拥有的比较优势更加明显,将更加巩固我国最大的原料药出口地位随着国际上OTC用量逐步增大及环保法规更加严厉,将促进我国扑热息痛原料药的快速发展。 1.3 工业生产中遇到的问题及对策国内扑热息痛生产普遍存在着生产能力小,工艺落后,污染严重,无原料配套能力,生产成本高,管理水平低,出口产品档次低,特别是这些厂家用于生产扑热息痛的原料对氨基苯酚都是采用铁粉还原法生产,产品质量差,杂质含量高,尤其是重金属含量高,消耗高、污染严重,使得扑热息痛产品质量难以得到保证,无法进入国际一级品市场,仍以低档次产品出现在国际市场上,使得我国生产的扑热息痛产品在国际市场上缺乏竞争力。近年来,随着APAP的新用途的开发,其需求量相应的增加有的生产工艺和生产规模已经不能满足当前的需要。因此开发新的工艺提高其产量,减少环境污染成为亟待解决的问题。对于二步法无论如何改进PAP的生产方法,都难以克服其生产过程中以及精制PAP所产生的大量三废污染。此外分离出来的PAP极易被氧化,这将降低APAP的产率。采用一步法,在不分离出PAP的情况下直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。我国现在生产APAP大都采用PNP铁粉还原,酰化而得。发达国家采用了加氢工艺代替铁屑还原。特别是催化加氢一步合成工艺,具有生产工序少,产品收率高,节省能源,环境污染小,生产成本低等特点。但由于Pt、Pd等催化剂昂贵,无疑将提高生产成本。若能用较廉价的催化剂(如镍等)进行一步合成势必成为最有发展前途的合成工艺。对硝基酚一步加氢还原生产对乙酰氨基酚的方法,具有节省能源、生产工艺少、产品收率高、环境污染小、生产成本低等特点,针对我国目前化工原料紧张、能源紧张、重视环保的现状,此方法具有重要的实际意义,是实现工业化生产的较理想的工艺。二、 设计任务a) 设计项目:扑热息痛的合成工艺设计b) 产品名称:扑热息痛c) 生产能力:600吨/年三、扑热息痛的国内外合成工艺3.1 对乙酰氨基苯酚的二步合成法由不同的原料经不同的方法合成PAP,再对其进行酰化而制得对乙酰氨基苯。PAP的合成:3.1.1 以对硝基苯酚为原料2-5 (1)铁粉还原法 以PNP为原料,经铁粉还原后,将铁泥滤除,滤液冷却结晶,再经重结晶、干燥等步骤制得成品。此法工艺简单,技术成熟,但收率低,产品质量不稳定,生产1 t PAP会生成23 t废铁泥和大量废水,严重污染环境。国外许多国家已淘汰此法,1984年化工部已禁止采用此法建厂或扩产。(2)催化加氢法该法一般以PtC、PdC作催化剂,在大约0.20.5 MPa,7090加氢还原PNP制备PAP粗品。催化剂昂贵,国内未见有工业化生产报道。 国外有报道用NiA1-Pd-Zn复合催化剂加氢还原PNP,收率达到90% 95% 。催化剂活性稳定,运转500 h,不用再生。但该法催化剂制备复杂且损失率高达0.811 g/kg 氢化产物。也有报道使用预中毒RaneyNi催化剂,收率较铁粉还原高,且三废少,质量好。有人用改用骨架Ni催化加氢制PAP,该法避免了环上加氢,且催化剂套用稳定性好。(3)电解还原法该方法是将PNP在1030水溶液、电解密度3.148.38 A 、4O70 、TiO2Ti电极、Ti阴极旋转条件下进行的,产率70 左右。但未见有工业化报道。3.1.2 以苯酚为原料6-8以苯酚为原料的有苯酚亚硝化法,苯酚偶合法,以及对苯二酚氨化法和对苯二胺水解法。其中以前两种方法为主。苯酚亚硝化法是苯酚在O5与亚硝酸钠和硫酸作用,生成对亚硝基苯酚,再经还原、酸析,可得PAP。苯酚亚硝化有多种处理方法,但都存在耗用大量有机溶剂、反应容积效率低、生成物分离损失大、溶剂回收分离困难等问题。加之操作条件苛刻,收率低,质量差,毒性大,环境污染严重,国内外已不再用此工艺生产了。 苯酚偶合法是苯胺与亚硝酸钠和盐酸在低温下(O5)反应,制得重氮盐,后者和苯酚偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物再经还原生成PAP和苯胺,其中还原偶氮化合物的方法主要有化学还原法、电解还原法和催化加氢还原法等。本方法原料易得,收率高,苯胺可回收。3.1.3 以硝基苯为原料9-30. 以硝基苯 为原料制取PAP,原料易得,工艺途径多,将低成本的潜力大,是近几年来研究的热点。制备方法可分为3种:金属还原法、电解还原法和催化加氢还原法。其主要反映机理均为硝基苯被氢化生成苯基羟胺,然后进行Bamberger重排制得PAP。(1)金属还原法10-12该法是在稀硫酸中,以铝粉或镁粉为催化剂将硝基苯一步还原为PAP。还可以用锌粉为催化剂。该法工艺简单,但金属消耗量大,且存在回收利用等后处理问题,因此难于大规模生产。(2)电解还原法13-16该法在80-90下,以20-30硫酸作介质,加入少量表面活性剂,通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP。影响因素主要有电极材料、电解液的组成、电压和电流密度的控制等。一般用金属为阳极,汞为阴极。发泡金属电极具有孔隙率高、比表面积大、传质速率高,且对电解液的流通阻力小等许多优秀的特性。用其做阴极材料进行硝基苯电解还原为对氨基苯酚将具有一定的优越性。采用隔膜式电解槽,通入氮气保护,可以防止PAP氧化和减少氧化偶氮苯的产生,据报道TiO2/Ti做电极效果较好。该法操作简单、流程短、产品纯度高、污染小、但由于技术难度高,生产控制要求严格,且电耗大,因此在我国尚未实现工业化(3)催化加氢还原法 该工艺大多是采用15-40稀硫酸,用铂、钯等贵金属催化剂,以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭、 -Al2O3、 -Al2O3和TiO2等为载体。也可用铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。另外,也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用,有无载体豆科。反应条件为:70-110 , 0-1Mpa。 溶剂对该反应的影响较大,一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂,加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中得溶解度。加入二硫化物来势催化剂部分中毒,加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶,从而使反应的选择性增大。反应后,用固体吸附剂来吸附部分为溶解的硝基苯。影响该反应的主要因素是催化剂、温度、压力及酸溶液的组成。 PAP的酰化31-32:PAP主要用醋酐进行酰化,各国科学家都不断地对这种方法作出改进。据文献报道,用醋酐在醋酸乙酯或醋酸中代替水介质,可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收,废水污染降低。酰化反应式及PAP的一些酰化方法如下:(1)在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中,用氨水调节pH 到5,用蒸馏水除去苯胺后在20用醋酐酰化,同时用氨水维持pH 在5,可得到含量为95%的APAP(2)PAP在盐酸水溶液中用活性炭纯化,以Na2SO3为保险剂,再用醋干酰化可得到药品级APAP(3)将PAP溶解在1O 醋酸中,在8590下,加Na2S2O4,在一定时间内加人醋酐,在85进行酰化可得纯度99 的APAP。在酰化的过程中加人二氯化钴等催化剂将有利于酰化的进行。 酰化的技术关键是:如何防止PAP被氧化,并将其氧化产物除去;如何控制酯化和酰化的竞争。3.2 APAP的一步合成法3337国内也有许多科研单位,进行了对硝基酚一步法的实验室研究,并改进了催化剂。方岩雄等研究了PdC催化对硝基酚加氢一酰化一步法合成APAP中溶剂效应对APAP收率的影响,认为最佳的溶剂是醋酸,最佳的硝基酚:乙酸=2 -5,APAP的收率可达95。后来方岩雄等将催化剂改为PdLaC,APAP的收率达97。张维刚等用钯炭颗粒作催化剂,采用固定床“一步法”连续合成APAP,对硝基酚转化率100 ,P选择性达950 以上。又研究了采用间歇搅拌反应釜一步合成APAP的总反应动力学行为,结果表明温度对总反应有明显影响。按照经验模回归的总反应动力学方程式为: 3.2.1 以苯酚为原料以苯酚为原料,以聚磷酸为催化剂,与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐,在8O反应后用冰水处理,再用10 NaOH调节pH值到4,经回流、冷却、萃取等步骤得APAP,纯度可达98 。反应式为: 3.2.2 以PNP为原料以PNP为原料,在醋酸和醋酐混合液中,用5PdC作催化剂,催化氢化继而乙酰化,一步合成APAP,总收率为8O 。美国专利采用5 PdC催化剂将PNP还原一半后加人乙酐,使加氢与酰化同时进行,总收率为81.2 。反应式为:采用PdLaC催化加氢一步合成的最佳工艺条件为:温度140 ,压力07 Mpa,时间2 h,收率97 。另有文献报道,PNP在H2SO4 、H3BO3中与Pd混合,通人H2气,产物酰化可得APAP,硼离子可以和反应的副产物及有色物质络合,从而得到高纯度的APAP。3.2.3 以对亚硝基酚为原料对亚硝基酚在PdC催化剂作用下,在醋酸异丙酯、醋酸和醋酐的混合物中经连续还原和乙酰化可得到APAP。3.2.4 对苯二酚与乙酰胺直接缩合对苯二酚和乙酰胺在ZSM 分子筛的催化下,在真空Carius管中,300 反应1 h可缩合得到APAP,转化率为936 ,摩尔选择性为459 。若以硅酸钛为催化剂,则摩尔选择性为675 ,转化率为9O8 。反应式为:3.3 重排法38-43对羟基苯乙酮在KI、醋酸酯存在下,经Beckmann重排可得APAP。进行Beckmann重排反应时,常用氯化亚砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化剂,文献报道对羟基苯乙酮于液体二氧化硫中用氯化亚砜作催化剂,收率887 ,但需-5O低温,反应条件苛刻。用氯化亚砜在回流下通氮气进行重排,并加人少量碘化钾以防止3一氯一4一羟乙酰苯胺副产物的生成,收率99 。对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100 ,反应一定时间后,真空蒸除溶剂可得到含量95 的粗APAP。3.4 生化合成法 3843 生化合成法是利用生物工程技术进行APAP的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因,可产生一个由鼠肝细胞色素P450和NADPH一细胞色素P450还原酶基因构成的融合酶。该酶同时具有氧化和还原能力,可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化,其产率为33nmol/mL。 生化合成法选择性高,是近年来医药合成中最新方法,该法具有较大的潜在研究价值。国外已经有人用化学方法模仿细胞色素P450酶进行苯环上取代基羟基化的研究,并制得了APAP。四 工艺路线的选择和设计41合成工艺路线的选择通过对上一章对对乙酰氨基酚各生产工艺的优缺点对比,发现:生化合成法虽对环境污染小,选择性高,但产率低,尚处于研究阶段。至于重排法则存在以下问题:1,对羟基苯乙酮肟的合成中采用羟胺合成法就难以解决副产硫酸钠问题;采用氨肟化法虽没有副产物产生,且环境友好但由于在碱性条件下,存在着生成副产物对苯二酚的竞争反应 达金反应。2,对羟基苯乙酮肟重排反应条件苛刻,需-5O低温。而二步法中先生产PAP,然后再酰化制备APAP,而使两步反应在不同的工段甚至不同的工厂分布进行。由于PAP在生产、运输、储存过程中较易被空气氧化变色,潮品更是如此。因此,PAP生产厂家都要进行真空干燥。而外购PAP生产扑热息痛的厂家在生产前一般必须将PAP用水溶解,经活性炭脱色、重结晶精制后,才能用于合成符合药典标准的扑热息痛原药,而且成品扑热息痛往往还要经过性炭脱色、重结晶精制。这导致工艺过程复杂,总收率低,能耗大,生产成本高且三废量大,生产经济效益不佳。并且对于二步法无论如何改进PAP的生产方法,都难以克服其生产过程中以及精制PAP所产生的大量三废污染。采用一步法,在不分离出PAP的情况下直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。一步法是还原和酰化两步反应放在同一反应器中同时或先后分步进行,还原生成的PAP随即酰化成APAP,避免了PAP的氧化。一步法不仅可以使用对硝基苯酚(PNP),而且可以象两步法那样使用硝基苯、对硝基酚钠甚至对硝基氯化苯作为起始原料 。对硝基酚一步加氢还原生产对乙酰氨基酚的方法,具有节省能源、生产工艺少、产品收率高、环境污染小、生产成本低等特点,针对我国目前化工原料紧张、能源紧张、重视环保的现状,此方法具有重要的实际意义,是实现工业化生产的较理想的工艺。综合上述分析本次设计选择一步法连续合成对乙酰氨基苯酚。42合成工艺路线设计421工艺合成原理的分析以对硝基酚为原料,对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基酚 由于该反应是复杂的多相催化反应,整个过程实质上进行了两种化学反应:(1)是以PdC为催化剂的氢化反应;(2)是以乙酸为催化剂的酰化反应,因此,总反应过程的影响因素非常复杂。其反应机理如下。主反应:副反应:422最佳工艺条件的选择(1)反应温度的影响随着反应温度的升高,PNP的转化率和APAP的选择性都上升。在1400 C时PNP的转化率近100% 。说明PNP在1400 C时能完全氢化对酰化反应则温度较高为好对于APAP 选择性60 1400 C时上升较快1400 C以上时上升较慢,1 60 0C时达98 %,再升高温度,APAP选择性升高也有限,且高温下杂质增多,影响APAP质量。因此,总反应的合适温度范围为1400C左右。(2)氢压的影响在PNP质量分数50% ,Ac2 O 与PNP摩尔比12: 14,反应温度1 40 0C,液时空速05Lh,氢液比1: 5和催化剂05 g等条件下 。当氢压大于10MPa时,PNP转化率100%,APAP选择性98%,提高氢压可促进PNP的氢化反应,同时也能减少催化剂的污染中毒,可延长其使用寿命,但过高的氢压使动力消耗加大。(3) 醋酐用量的影响醋酐用量对酰化反应有直接影响,从反应方程式计量系数来看醋酐用量至少要与原料对硝基酚的摩尔数相等。在PNP质量分数5% ,反应温度1 400C、氢压1.0 MPa、液时空速05Lh、氢液比1: 5和催化剂05 g等条件下,Ac2 O 与PNP 的摩尔比为10时,PNP 的转化率较低,APAP的选择性也较低;当Ac O 与PNP摩尔比大于10时PNP转化率均达100% ,且APAP的选择性均较高。因此醋酐须适度过量这样既可使转化的对氨基酚完全酰化,又能带走反应放出的大部分热量,有利于保持温度稳定,减少副产物的生成。但从成本考虑,Ac2 O 与PNP的摩尔比取12:14为最佳。(4 )液时空速的影响降低空速意味着增加原料液同催化剂的接触时间可使反应的深度增加,但过低的空速不仅使装置处理能力下降而且由于料液储藏时空遮,3 h以上得到的产品在稀释过滤时,滤出的不溶物明显增多,是由于酚解不完全造成的,文献证明:控温1400C,酚解2 h是合适的。(5) 氢液比的影响提高氢液比即提高H 分压有利于加氢反应,也有利于导出反应热,还可使原料液更均匀地分布于床层,以增加传质和传热效果。但在处理量不变的条件下,提高氢液比意味着缩短反应时间,对反应不利,因此氢液比过高时,加氢深度和产品质量反而下降;在PNP质量分数50% 、Ac2O 与PNP摩尔比12:14,反应温度1 60 ,氢压10MPa和催化剂05 g等反应条件下,最佳氢液体积比为15:1。综上所述, “反应釜一步法”连续合成对乙酰氨基酚的最佳工艺条件为:反应温度140 ,氢压1014 MPa,氢液体积比1 5:1,液时空速050300Lh,催化剂用005 一05PdC。在此条件下,PNP的转化率100% ,APAP的选择性达950% 以上。423工艺流程简图的设计以对硝基酚为原料与冰醋酸按对硝基酚:乙酸=4 比例混合后与醋酐经配料锅配料,然后加入反应釜,用005 一05PdC作催化剂,将原料对硝基酚催化加氢为对氨基酚继而140条件下乙酰化,空气压入结晶釜结晶;结晶物料用泵打入离心中转罐,经离心机离心分离,母液留用。固体物料送溶解罐,纯水溶解;溶解液进脱色釜。溶解液在脱色釜内,经活性炭脱色,压滤包、复滤罐过滤后,送精烘包结晶釜。焦亚硫酸钠经溶解、过滤后,真空吸入高位槽,放入结晶釜:结晶后物料进离心高位槽,经离心机分离,母液回用,固体物料送气流干燥器干燥,经旋风分离器得到产品扑热息痛,经中间槽储存,打粉机打粉、包装、检验后,送成品仓库。425物料衡算 本次设计扑热息痛的年产量为600吨,一年365天,除去停产检修、假期共计65天,一年开工生产300天,每天24小时开机生产,三班倒,8小时每班。 月产量:600t12 = 50 t 日产量:600t300 = 2 t根据化学反应方程式计算生产原料用量及中间体产量分子式:C6H5NO3 C6H7NO分子量:139 109 分子式 C6H7NO C8H9NO2分子量 1O9 151设全年投入PNP的总量为a吨(t),反应一的转化率为X(90%X95%),反应二的转化率为Y(Y92.2%),则由反应方程式(一)得PAP的产量: 进而由反应方程式(二)得PNP的产量: MAPAP=600 吨 故 表4.1(一)步收率100%100%90%(二)步收率100%85%85% 总收率100%85%76.5% PNP(t)552.318649.786721.985 PAP(t)433.113509.545566.161 APAP(t)600600600在生产工艺设计中选择:X=90% Y=85%424主体反应器的选择一步法的还原和酰化均在同一反应釜中进行,在反应釜的选择上主要考虑固定床反应器和釜式搅拌反应器两种。通过对其结构特征及优缺点分析发现反应在固定床反应器中进行,由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚,不但缩短了工艺路线,而且减少了对氨基酚的氧化,从而减少了杂质的生成量,产品APAP的质量、纯度、颜色及外观都很好。国外已将此方法用于工业生产,同时也对该方法不断进行改进。反应在带折流挡板的釜式搅拌反应器中连续进行,则除具备上述优点外,在传热方面釜式反应器优于固定床反应器,从而可以进行更大规模的生产,产物可以连续移出。故选择釜式搅拌反应器五 生产工艺的流程图5.1扑热息痛生产流程设计 图5.1工艺流程六、车间布置设计车间布置设计是从理论走向生产的重要一环,其中要进行各种管路和各种附加设备的布置,详细情况请见图纸。七 生产中的污染问题及处理方法设计7.1主要污染源扑热息痛原料药剂生产工艺包括酰化、溶解、精烘包三大工序,主要污染源见图7.1(各工序产生的污染物用代号表示)。7.2主要污染物 酰化阶段产生的污染物:酰化及母液浓缩时蒸出稀醋酸未完全冷凝而产生的醋酸雾G1,投料时用真空泵抽真空时产生的酸性废水W1,回收粗品的洗涤水W2,酰化车间地面冲洗水W3和二次浓缩后的废母液 S1。 溶解工段产生的污染物:活性炭二次洗涤水W4和废活性炭S2。 精烘包工段产生的污染物:干燥筛分时产生的粉尘G2,精母液浓缩时抽真空产生的废水W5,回收精结晶时的洗涤水W6。 扑热息痛原料药剂生产装置污染物治理排放表见下表。表7.1 扑热息痛原料药剂生产装置污染物治理排放表7.3设计中采取的环保措施及其处理方法7.3.1废气处理 酰化阶段产生的醋酸雾,经旋风分离器处理后由15米高排气筒达标排放。7.3.2粉尘处理 在精烘包工段设置集中除尘设施(除尘器的效率大于99.5%),处理后由15米高排气筒排放。7.3.3废水处理 废水先经过活性炭过滤器过滤,在再采用生化和SBR复合处理工艺。废水过滤后经调节池,进入生化池A进行处理,经沉淀池后进入生化池B,再经过中间槽进入絮凝池絮凝,最后废水进入氧化塘进一步净化,处理后COD为150ppm,低于污水综合排放标准GB8978-1996表4种一级标准)7.3.4废渣治理 酰化工段废母液送垃圾处理中心统一处理。溶解工段废活性炭外售。7.4污染物处理方法的改进设计7.4.1废水中主要成分是活性炭过滤液,是由水洗涤和脱除过滤器滤芯表面的滤饼产生的,为减少脱色过滤时滤饼所消耗的洗水用量,将采用新型高效的金属过滤器更换现有的活性炭过滤器。7.4.2酰化工段配料时拟采用真空泵代替现有的真空水射泵,可减少酸性废水的产生量。7.4.3采用封闭式的离心机代替敞口式离心机可减少粗结晶洗涤水的用量7.4.4 精烘包工段拟采用新增流化床冷却装置,既可提高产品得率,又可减少粉尘的产生。通过以上方法的改进,不仅使得污染物得到有效治理,而且减少了成本,提高了效率。 八 发展建议1、目前我国扑热息痛原料药生产厂家布点太多,规模偏小,应加以调整。面对人世,不发挥规模效益很难应对全球一体化的竞争。生产厂家要逐步建立稳定的原料来源和中间体配套能力,发挥规模经济,狠抓管理,苦练内功,不断提高技术经济水平,提高质量,降低成本,才能在国际市场上占有一席之地。2、努力开发附加值高的产品,提高经济效益。现今我国出口的扑热息痛原料药由于质量和规格等方面原因,普遍售价不高,每kg仅为22美元左右。而美国麦林克劳特公司生产的扑热息痛原料药,因是可直接压片的药粉,价格在75美元以上,这其中就大有潜力可挖。另外我国扑热息痛制剂品种和国外产品相比,在质量、规格、品种及品牌方面都有一定差距,价格也相差很多,企业应抓住我国实行OTC药物的机遇,努力开发附加值高的新剂型和叫得响的品牌产品,以满足不同层次的用药需求,提高经济效益。3、面对人世和全球经济一体化的趋势,我国扑热息痛生产厂家也应考虑实行兼并与重组。可以与我国生产厂家优势互补,强强联台,建造巨型航母,也可以和国外扑热息痛生产巨头实现合资、联合、重组。成为世界大的跨国公司在全球生产线当中的一个环节,成为跨国公司销售渠道中的一个组成部分,这也是中国走向世界,进入世界经济交流的一个捷径。4、多年来,国外因毒副作用大已被淘汰和限制使用的部分解热镇痛药在我国仍在使用,而且占了很大比例。如非那西丁(肾脏毒性)、氨基比林、安替比林、安乃近(造血系统不良影响)等 1998年这几种解热镇痛药产量达到1 6744吨,左右,其中出口5634吨,其余大多在国内使用。现在国内生产的含非那西丁和安乃近的制剂产品每年就有20O亿片(粒)左右。按全国人口算,平均每人近20片。国内医药专家多年来多次发出呼吁希望国家有关部门予以干预和限制使用,对这些毒副作用太,威胁人民健康的药品种应加速淘汰,限制生产用安全有效的品种替代的解热镇痛,大力发展扑热息痛、阿司匹林等品种。提高我国的医药水平,确实保证人民的健康九、结束语 通过此次设计,了解了设计的一般程序,初步掌握了一定的设计方法,对一些化工设备有了更深层的学习,能够较深刻的体会到现实生产与理论计算的差别,尤其熟悉了扑热息痛的市场前景及其整个生产工艺过程。但设计中还有很多缺点和未完善之处,比方说:在实验室中反应釜是玻璃仪器,是可视的,但在实际生产中反应釜是不透明的,所以不可能靠目视准确的观察反应中的现象来判断反应终点等等。这些都对实际生产起着很重要的影响,如果能改进这些方面,不仅能改进产品的性能而且能减轻工作人员的负担。对于能耗方面,在设计中计算是存在误差的,在实际生产中必须考虑到这点,如能进行很好的控制就更好了。十、编制设计文件(附图见图纸、附表见后及参考文献、英文翻译)参考文献1. 章思规主编实用精细化学品手册 有机卷(上)第1版北京 化学工业出版杜,19961 l62. 江体乾主编化工工艺手册上海:上海科学技术出版社1992;l6 5213. 李建生精细石油化工,1 990,(1):41444. 曾廷英鲁豢贤化工时刊,1994,(5);385. r 5 Minkov A l,Eremenko N K,Efimov O ADokAkad Nauk SSSR1 985283(1):l60162(CA1986105:6243q)6. 马淳安俞文国精细化工1995t18(1):5944 EP:0622354A2,1 994-04-277. 宋东明精细化工,199512(5):6-8Eg- CS:2488641988-07-108 方岩雄,牛凯,熊凌妹,等对乙酰氨基酚的合成与生产精细化工,1997,14(5):49519 刘竹青,胡爱琳,王公应对氨基苯酚的合成研究进展工业催化,1999,(2):111610 王斌,吴艺明,邱骏,等对氨基苯酚的合成研究精细化工,2000,17(7):40941011 范薇对氨基苯酚的合成方法及应用前景J开封大学学报,2002,16(3):586012 Muaralidharans,etcJelectrochemSOCIndia,1989,(3):21613 苏 宇对氨基苯酚制备条件的探讨四川师范学院学报(自然科学版),1998,19(3):34034214 关燕琼,杨辉荣,陈文庆,等扑热息痛合成工艺的研究广东工业大学学报,1997,14(2):394215 吕 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the paracetamol in our country METHOD: Make a comprehensive analysis on the marketing condition of the paracetamol at home and abroad. RESULT&CONCLUTION: Though the production of the paracetamol in our country has certain foundation, we should pay close attention to the market changes and then perfect ourselves. KEY WORD: Paracetamol; Production; The market Paracetamol is a kind of medicine for reducing a fever and relieving pain with remarkable curative effect and less side-effect. It is not only recorded in the Chinese Pharmacopoeia, but taken in other countries pharmacopoeia, such as America, England, and Japan. At present, paracetamol has become one of the most widely spread medicines in the world, also the first rate antipyretic and pharmacopoeia in the international medicine market, and one of the biggest outputs of our countrys raw material medicine. In recent years, paracetamol has got continual popularity both in domestic and foreign markets and becomes prosperous in production and marketing. 1 international market According to the statistics, the annual output of paracetamol in the world has amounted to over 70,000 tons now, in which the American Mallinckrodt company is the biggest paracetamol manufacturer for production, with the annual output achieving 25,000 tons and adding to 30,000 tons. Having purchased an English paracetamol production factory, Broan-NuTone Company, with a capacity of annual production to 15,000 tons, further transformed it to an intermediate for paracetamols production, thus strengthened the whole competitive ability. Nath Company, a subordinate of the German VEKA AG company, is the third biggest enterprises for paracetamol production and has an annual productivity about 10,000 tons. The English department dening companys annual productivity is 4,500 tons. These world giants, each of them has their own core technology, suitable synthetic route and basic conditions of the intermediate: large-scale production, stable supply of the raw material, a complete set of facility for intermediate, higher chemical engineering and scientific management as well as lower manpower cost, therefore they gain the time in synthesis scale and the large-scaled benefit. All the time, these enterprises occupy most landscapes in the paracetamol market and have a powerful position. However in recent years, the paracetamol production has made a remarkable development in many countries like China and India, and held bigger and bigger shares in the international market. In the analgesic market in American and Europes OTC, paracetamol, Aspirin and have become the biggest 3 kinds of medicines in marketing sales for years, which take up more than 95% of the total with paracetamol 45%, Aspirin 25% to 27% and Ibuprofen 23% to 25%. The United States is the biggest paracetamol market in the world and has about 1 billion dollars for consumption each year. In the American market, the number of paracetamol products with different kinds and dose,usually the non- prescription drug preparation products reaches about 100 and then the USA still constantly develops new and better preparation products for the market to meet different communities demands. In America, products of paracetamol like Tylenol Cold, Bufferin which come from the large-scale medicine enterprises such as Johnson & Johnson Pharmaceuticals Ltd, Bristol-Myers Squibb(BMS) and the household product company, have a history of decades. With a famous brand striking into peoples hearts, they get high marketing shares and huge sales, which thus make its sales, keep in a steady increase for a long time. For ages, America has been importing paracetamol raw material medicine usually with large amount. In recent years, the importing quantity still has a gradual rise and the supply is mainly from Germany, Indonesia, Thailand, South Korea and Vietnam. Recently, some medical institutes oversea have discovered the new effects of paracetamol. For example, woman who always takes the paracetamol will considerably reduce the chances of suffering from the Luan nest cancer. It is reported in Lance, an authoritative medicine magazine in western countries, that take paracetamol for a long time can lower the morbidity of suffering from myocardial infarction and the stroke. Because paracetamol is an outstanding oxidation inhibitor which can resist the great harm on human body done by the oxygen free organism. These reports have raised wide-spread attention to paracetamol the medical arena and the public, meanwhile made the paracetamol market sales get a further growth. During these years, the marketing sales of the paracetamol preparation products have always been in a steady rising state, not only in the western developed countries, but in some developing countries in Asia, Africa and Latin America. 2 domestic markets In the end of 1950s, the production of paracetamol began in our country and its output grows with steady steps. The output was 24 tons in 1960, 313 tons in 1970 and 1,073 tons in 1975. After the reforming and opening policy, the paracetamols production grew to a great extent with an annual output 1,362 tons in 1980 and 5,549 tons in 1985. The paracetamol yield increased progressively with a speed of 10% to 30% every year. It yielded 10,905 tons in 1993 and reached 12,012 tons in 1994. It was 13,758 tons in 1995, 15,599 tons in 1997. In 1998, it broke through the critical junction of 20,000 tons getting to 21,500 tons. Compared to the year 1998, it grew by 28% achieving 28,688 tons in 1999. In 2000, the yield had a dramatical rise breaking through 30,000 tons and took up about 45% of the total output of the world, next to VC which was the second biggest kind of raw material medicine in our country. In the months from January to June of 2001, the output of paracetamol in out country continued to make great strides forward with steady steps, amounting to about 16,000 tons. Now there are more than 50 manufacturing factories with authorized document number for raw material medicine in our country. Besides, there are also many chemical plants, about 70 in total. But the production scale is generally small, the general annual output only has about 500 tons, achieved 1,000 tons above scales the enterprises only have 10, surpasses 5,000 tons scales only to have 3 -4. In 1998 -2000 year, continuously 3 annual output surpassed 3,000 tons enterprises only to have 3. In addition, our country enterprise in the production craft, the raw material necessary, aspect and the overseas multinational corporation and so on scientific management, synthesis economic potentiality compares also has the suitable disparity. At present, an our country paracetamol production scale bigger enterprise includes: The Shandong Weifang fourth pharmaceutical manufacturing plant, the Jiangsu Changshu medicine chemical plant, the Zhejiang Huzhou synthesizes the pharmaceutical factory, the Jiangsu middling plan company, the Zhejiang peace and happiness company and so on. Little while ago, the Hong Kong permanent world association company, Germany did obeisance the ear company and the Anhui Huai Nan third pharmaceutical manufacturing plant joint capital production paracetamol, the scale achieved yearly produced 3,000 tons. Since long ago, our country production paracetamol majority of uses in to export, the object mainly has US, Germany, Pakistan, Thailand and so on several dozens countries and the area. Also has the massive paracetamol after the Hong Kong transit trade. At present, our country exports US the paracetamol to approximately compose the American import total quantity 25%, gets up from the 1990s, our country paracetamol exportation quantity then starts large scale to grow, and including innovates high. 1993 exportation quantity was 7,411 tons, in 1994 exported 7,651 tons, in 1995 amounted to 8,271 tons, in 1996 was 8,562 tons, in 1997 amounted to 9,429 tons, in 1998 exported the quantity to break through 10,000 tons critical junctions, amounted to 14,327 tons, in 1999 exports the quantity above the original foundation the large scale growth, achieved 19,214 tons, in 2000 January -9 month period, our country paracetamol exportation quantity was 15,348 tons, the exportation amount is 35.3 million US dollars, the average exportation price is 2.30 US dollars/kilograms, compared in 2000 to drop 2.83%. The exportation price drops the reason mainly is the Indian low price paracetamol competition. During exportation quantity large scale growth, the domestic paracetamol amount used also maintained the higher rate of rise. In 1993 the domestic amount used was 3,494 tons, in 1994 was 4,301 tons, in 1995 was 5,514 tons, in 1996 6,363 tons, in 1998 were 7,277 tons, in 2000 amounted to about 10,000 tons. According to statistics in 1993, during 2000 year the paracetamol domestic amount used average grows every year 15.3%, far is higher than other to allay a fever the analgesic, like Aspirin the same time grows 10.1%. At present, in the domestic medicine market the paracetamol preparation product reaches several dozens kinds. The dosage-form has the tablet, the gelatine capsule, the medicinal powder, the powder, the sugar paste, suppository, the drops, injection and so on. In 1999, only the paracetamol folk remedy tablet nation output has several 1 billion pieces, in addition other contain the paracetamol the compound prescription preparation, the national annual output surpasses about 10 billion pieces, in 2000, the national paracetamol compound prescription preparation productive ratio in 1999 also has the large scale growth, the period, the national paracetamol list, the compound prescription preparation product annual output has surpassed 20 billion pieces. The medical popularity achieves above 95% in 14 big cities all over our country. Recently several years, domestic newly went on the market the paracetamol list, the compound prescription preparation variety were more and more many, on the one hand, because favored the Chinese OTC market the huge potential, the overseas big company famous brand paracetamol product hastened to ground in abundance but to; On the other hand, the joint capital enterprise and the domestic big enterprise promote the paracetamol brand preparation product also unceasingly increases, Bufferin, Tylenol Cold, Panadol, White Black, Compound Paracetamol Amantadine and so on. These paracetamol new preparations and the old preparation compare, the price differs above 10 times. If our country produces 8 billion ordinary paracetamol pieces every year and fast-acting catches cold the capsule, the year sales volume only has 700 million Yuan -8 hundred million Yuan, but the year sales volume more than 1 billion pieces of hundred clothing rather series, the peaceful promise series and so on the year sales volume actually reaches as high as about 1 billion Yuan. At present, with the paracetamol related preparation product year sales volume had achieved more than 3 billion Yuan, become our country sales volume leading medicine preparation product. 3 development suggest 3.1 At present, our country paracetamol raw material medicine stationing too many, the scale is small, should perform to adjust. Facing enters the world, does not display the scale effect to be very difficult to be supposed to the global integration competition, produces the factory to have gradually to establish the stable raw material origin and the intermediate necessary ability, the development economies of scale, vigorously promotes the management, trains hard the internal strength, unceasingly raises the technical level, improves the quality, reduces the cost. Only this can hold the small space in the international market. 3.2 diligently develops the attachment value high product, enhances the economic efficiency. Nowadays, our country exportation paracetamol as a result of aspect reason and so on the quality and specification, the universal selling price is not high; each kilogram is only about 2.30 US dollars. But the American Mallinckrodt company produces paracetamol raw material medicine, because is may the direct sheeting medicinal powder, each kilogram about 7.5 US dollars, this greatly has the potential to dig, moreover, our country paracetamol preparation product and the overseas product compare, in aspect and so on quality, specification, variety and brand all has the certain disparity. The price differences are very many. Our country enterprise should hold the opportunity which the OTC medicine fast will popularize, diligently will develop attachment value the new dosage-form and will call loud the brand product, will satisfy the different level with the medicine demand, will enhance the economic efficiency. 3.3 Confronted with the tendency of joining the WTO and the globalizing, many paracetamol manufacturers should also consider carrying out annexation and the reorganization. They can ally domestic enterprises to make it a stronger and stronger union realizing complementary advantages, and they can even cooperate with foreign manufacturing giants by means of joint capital, union and reorganization, thus make it an important link and essential marketing channel of the multinational corporations. This is also a shortcut for Chinese enterprises moving towards to the world, and to the economical exchange of the world. 3.4 For years, some paracetamol products, which were eliminated or forbidden to use in foreign land for great poisonous side effects, now have been in use and even hold greater proportion, such as phenacetin (kidney toxicity), aminopyrine, quinizine, and An Naijin (destroy the blood system). In 2000, this kind of analgesic had an output reaching 17,168 tons which held about 28% of the total analgesic in our country and in which about 6,000 tons were exported and the rest were mostly used at home. Now, the preparation products containing phenacetin and An Naijin made in our country, have more than 10 billion pieces every year, each for 10 pieces calculated by our national population. So for a long period of years, many medicine experts have launched their appeals for many times that there have been safe, effective substitutes for analgesic medicine. To these analgesic products which have great poisonous side effects and threats to peoples health, we should accelerate its elimination and limit its production and application. They also hope that the government comes out to interfere to restrict the use of these medicine products all mentioned above and while vigorously develop such kind of products as paracetamol, Aspirin and so on.扑热息痛市场分析摘要:目的:探讨我国扑热息痛的发展现状及趋势 方法:对扑热息痛国内外市场状况进行全面分析。结果与结论:我国扑
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