cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版

1、3 转移性前列腺癌(MPC)患者多中心前瞻性临床试验以确定CTC的数量可以进行预测疾病进展和存活率。本研究中血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)有两次连续超过基线水平的增加被认为是转移性前列腺癌患者。这些患者通常被描述为拥有雄性激素非依赖性，雄性激素抵抗性或去势难治性前列腺癌者。共有231例PSA显著进展的转移性前列腺癌患者，这些患者使用标准的激素治疗和开始新的化疗疗程。临床数据使用intent-to-treat进行分析。病人统计信息如表22.表22 转移性前列腺患者信息统计分类平均值±标准偏差（中位数）受试人数基线期年龄（年）70±9（70）231先期治疗PSA(ng/m

2、L)547±1616（144）231血红蛋白（g/dL）12.3±1.6（12.4）221碱性磷酸酶（IU/mL）235±271（144）223乳酸脱氢酶（IU/mL）293±228(224)219白蛋白（g/dL）3.9±2.6（3.8）214类别描述受试人数（占总人数百分比%）种族白人黑人其他209（90%）17（7%）5（3%）基线期ECOG评分012未知101（44%）100（43%）21（9%）9（4%）Gleason 评分56789未知18（8%）28（12%）63（27%）45(20%)54(23%)23(10%)初步诊断阶段12

3、34未知14 ( 6%)30 (13%)58 (25%)19 ( 8%)110 (48%)治疗疗程1st2nd>3rd154 (67%)38 (16%)39 (17%)是否使用泰索帝否是未知67 (29%)162 (70%)2（1%） 骨转移阴性阳性未知20 ( 8%)207 (90%)4 ( 2%)可预测疾病否是未知142 (62%)88 (38%)1 ( 0%)内脏转移否是未知141(61%)89 (39%)1 ( 0%)CTC计数应在开始新化疗之前，以下时间表为评估标准：基线(准备化疗前），化疗后的25周（基线后的1441天），68周（基线后的4262天），912周（基线后的639

4、0天），及1320周（基线后的91146天）。如果超过一个血液样本抽取落在指定时间段内，则离基线时间点最远的血液样本作为每个时间段的结果。3.1 CTC频率所有231个MPC患者均有基线期抽取血液。其中221例患者在首次治疗后有一次或多于一次随访抽血，10例患者只有在基线期抽血检测。3例患者因死亡未得到其随访抽血，1例患者有所改善并送往收容所，1例患者个因髋骨骨折结束化疗，1例患者离开，3例患者拒绝进一步抽血，1例患者退出研究。化疗25周、68周、912周后抽血检测的患者分别有214例、171例、158例、149例。医学临床领域的baseline即基线，主要是指临床研究中，患者已经过筛选加入研

5、究但还未开始用药治疗的这一段时间，又称baseline period（基线期），此期间获得的临床数据成为baseline value/data（基线值）。转移性前列腺癌疾病进展情况主要依据PSA的变化。在这项研究中，疾病进展情况由PSA、影像学、和/或临床症状及标志物来判断。基线期分析，无进展生存期（progression free survival，PFS）是指从基线期开始抽血到病情恶化或死亡，总生存期（overall survival，OS）是指从基线抽血到死亡日期或最后接触患者的日期。为了后续分析，PFS定义为从抽血开始到病情恶化或死亡的时间段，OS定义为从抽血开始到死亡或最后接触患者时

6、间段。在抽血日期之前，如果患者出现进展，那么在那个时间段以及之后所有的抽血检测均排除PFS分析。超出抽血时间，没有后续存活的患者也排除在那个时间段进行的PFS & OS分析。表23显示每个时间段排除PFS分析或PFS & OS分析的患者人数，以及排除原因。表23 排除PFS和OS分析的MPC患者抽血时间没有评估的MPC患者人数评估的MPC患者总人数PFS和OSPFS未抽血检测化疗后17天抽血检测超出日期未抽血检测无效的CTC结果疾病进展期后抽血检测PFSOS基线期0666021921925周170011419920368周6000822141163912周73118151341

7、491320周8200527116143CTC结果从基线时间段抽血和在首次治疗后2-5周，6-8周，9-12周，和13-20周随访抽血获得，分为良性（5 CTC）或恶性（ 5 CTC）。表中所总结并分析PSA、碱性磷酸酶、和LDH水平值，由一个研究中心在相同的时间内收集血液样本测得，并同时测定了CTC。表中也总结分析了患者的血红蛋白和白蛋白水平，这由网点和查询患者CTC基线期检测前后30天的医疗记录获得。3.2 MPC患者的无进展生存期(PFS)分析3.2.1 应用基线期CTC结果分析无进展生存期（PFS）231例患者样本中有219例拥有基线期有效的CTC结果。在Kaplan-Meier分析中

8、，根据基线期患者CTC值将样本分为两组：1 良性组（N=94），绿色线表示，由CTC<5的患者组成。2 恶化组（N=125），红色线表示，由CTC5的患者组成。与恶化组(CTC5)相比，良性组（CTC<5）的PFS中位值时间更长，良性组为5.8个月、恶化组为4.2个月。如图21，表24所示。图21. 219例 MPC患者在基线CTC<5或CTC5的无进展生存期（PFS）3.2.2 应用后续CTC结果分析PFSKaplan-Meier分析，根据每次随访抽血检测的CTC结果将患者分为两类。图22显示两类首次治疗后为无进展期的患者，在后续不同时期抽血检测的结果。图中显示初次治疗后，

9、2-5 周(n=199), 6-8 周(n=141), 9-12周(n=134)，13-20周(n=116)抽血检测的CTC值（<5及5）可预测MPC患者的临床进展或死亡。1 良性组由橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色表示，分别为治疗后25周、68周、912周、1320周后检测CTC<5的患者。2 恶化组由棕色、黑色、灰色、橙色表示、分别为治疗后25周、68周、912周、1320周后检测CTC5的患者。图22 后续不同时间段CTC<5或CTC5的MPC患者无进展生存期表24 总结了在不同时间段抽血检测及阀值5个CTC/7.5mL的PFS分析结果表24 不同时间段CTC<5或CT

10、C5的MPC患者无进展生存期123456采样时间（After Tx Initiation）数量CTC5PFS中位值（以月为单位） (95% CI)Log-rank p-valueCTC<5CTC5基线期21912（57%）5.8（5.07.9）4.2（3.14.9）0.000825周19977（39%）6.5（4.97.4）2.1（1.43.3）<0.000168周14138（27%）5.9（4.27.0）1.9（1.32.7）<0.0001912周13439（24%）4.9（3.86.2）1.6（0.92.6）<0.00011320周11627（23%）4.1（3.3

11、5.8）1.2（0.51.5）<0.0001如图22、表24所示，任一时间点抽血检测有较高CTC数量的（5个CTC/7.5ML全血）MPC患者比CTC<5的患者发生快速变化的可能性更高。表24中第4列显示CTC<5的患者其中位无进展生存期时间比CTC5的患者时间长很多，前者为4.1-6.5个月，后者为1.24.2个月。3.2.3 CTC的减少与增加预测PFS的减少与增加从基线期抽血检测计算PFS时间。如图23，应用Kaplan-Meier分析，根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后25周、68周、912周、1320周检测的CTC数量将患者分为4类。分类1 （绿色线）所有时间点

12、CTC检测<5的患者88名（38%），5名（6%）患者只有基线期CTC5，7名（8%）患者在第一次抽血及最后一次抽血之间只有一次CTC5。分类2 （蓝色线）45名（20%）患者治疗前CTC5，治疗后CTC<5。分类3 （橙色线）26名（11%）患者早期（基线期，25周，和/或68周）CTC<5，但最后一次抽血CTC5。分类4 （红色线）71名（31%）患者所有时间点CTC5，8名（11%）基线期CTC<5，2名（3%）在第一次抽血及最后一次抽血CTC<5。图23 治疗后CTC<5预测MPC患者的PFS时间长图23显示，所有时间点测得CTC5的MPC患者（分类

13、4）其无生展期（PFS）的中位时间最短，且与另三组明显不同。分类2的MPC患者治疗后CTC减少，分类3患者CTC增加，前者比后者有更长的PFS中位时间。3.3 MPC患者总生存期（OS）分析 3.3.1 基线期CTC值分析总存期231例MPC患者中119例（52%）死亡，仍然存活者112例（48%），其随访时间为16.1±4.9个月（中位数为16.5个月，范围从1.9个月到25.7个月）。在此分析中，94例良性组（基线CTC<5）中的28（30%）例患者和125例恶化组（基线CTC5）中的83（66%）例患者死亡。应用Kaplan-Meier分析，根据基线期CTC值将231例患

14、者中有评估结果的219例分为两组：良性组94例，绿色线表示，CTC<5恶化组125例，红色线表示，CTC5良性组总生存期的中位时间明显要比恶化组长，前者为21.7个月，后者为11.5个月。如图24。图24. 基线期CTC<5或CTC5的MPC患者总生存期3.2.2 CTC随访结果分析总生存期 图25表示Kaplan-Meier分析两组MPC患者治疗后不同时期抽血检测的结果。根据MPC患者治疗后2-5周（n=203）、68周（n=163）、912周（n=149）、1320周（n=143）的CTC值可预测患者死亡时间。由每个时间点的抽血检测来计算总生存期。良性组，橄榄绿、蓝色、紫色、青

15、绿色，CTC<5，恶化组，棕色、黑色、灰色、橙色，CTC5。图25不同时期CTC<5或CTC5的MPC患者总生存期表25总结了在不同时间节点，利用7.5ml全血中CTC数量（CTC<5或CTC5）分析MPC患者的总生存期(OS)。表25. 不同时间节点CTC<5或CTC5的MPC患者总体生存期123456治疗后采血时间人数CTC5中位总生存期时间（月数）Log-rank p-valueCTC<5CTC5基线期219125（57%）21.7（21.3NR）11.5(9.3-13.7)<0.000125周20380（39%）20.7(20.5-NR)9.5(5.

16、8-1.7)<0.000168周16353（33%）19.9(17.9-NR)8.5(5.0-10.2)<0.0001912周14949（33%）19.6(18.5-NR)7.6(6.2-8.6)<0.00011320周14344（31%）19.8(17.1-NR)6.7(4.9-7.6)<0.0001如图25及表25中第4列和第5列，任一时间点抽血检测的CTC5的MPC患者比CTC<5的患者早死亡的可能性大。CTC<5的患者总生存期明显比CTC5的患者长，前者为19.621.7个月，后者为6.711.5个月。3.3.3 CTC值的增加与减少预测总生存期的长

17、短总生存期从基线期开始计算。图26，Kaplan-Meier分析，根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后25周、68周、912周、1320周检测的CTC数量将患者分为4组：第1组，绿色，88例（38%）所有时期CTC检测值<5。其中5例（6%）只有基线期CTC5，7例（8%）从第一次到最后一次中只有一次CTC5；第2组，蓝色，45例（20%）治疗前CTC5，治疗后的每个时间段最后一次抽血检测CTC下降<5；第3组，橙色，26例（11%）早期CTC<5，但每个时间段的最后一次检测CTC5；第4组，红色，71例（31%）所有时期CTC5，其中8例（11%）只有基线期CTC<

18、5，2例（3%）从第一次到最后一次中只有一次CTC<5。图26. 治疗后CTC<5的MPC患者总生存期比CTC5的长图26显示，任何检测时间段CTC5的患者，其死亡越早。第4组患者在任何时间段检测CTC 5，总体生存期（OS）中位时间最短，与第1组、第2组相比，OS存在显著性差别，但与第3组差异不显著。第1组患者在所有检测时间段CTC<5，OS中位时间最长，与第4组、第3组相比，OS存在显著性差别，但与第2组差异不显著。图26也说明了患者CTC数量的下降（第2组）会使其生存期增加，与CTC<5的良性组（第1组）有着近似的OS中位时间。而治疗后CTC的数量的增加，会显著的

19、减少患者总体生存期（第4组、第3组）。3.3.4 MPC患者的单变量Cox 线型回归分析 3.3.5 MPC患者的多变量Cox 线型回归分析 3.4 CTC用于监测临床MPC患者3.4.1 PSA和CTC评估存活、病情间的关系目前，前列腺特异型抗原（PSA）的减少是监测MPC患者病情的主要手段。为了建立CTC与PSA之间在临床上的关系，将PSA减少量30%或50%与治疗25周、68周、912周、1320周后CTC量相比较，以评估总体生存期。Kaplan-Meier分析，以抽血时间来计算总生存期时间。将CTC<5和PSA减少量30%的患者分为良性组（绿色线），将CTC5和PSA减少量<

20、;30%的患者分为恶化组（红色线）。图27表示治疗25周后的分析结果，图28表示治疗68周后的分析结果。图29表时治疗912周后的分析结果，图30表示治疗1320周后的分析结果。 表28 表示MPC患者在不同治疗时间段CTC值，PSA减少30%和减少50%，其总体生存期中位值的比较。根据图27到图30及表28数据显示，良性组与恶化组的总生存期在任一时期的CTC检测都显著不同，而PSA在6-8周后才发生显著变化。尽管在良性组与恶化组中，PSA反应的总生存期的中位值存在差异，但CTC在良性组与恶化组之间的任一时期均有更大的差异。3.4.2 MPC患者的CTC数量与PSA变化的一致性目前，PSA减少

21、量30%或50%都应用于MPC患者进展监测中。因此，建立了比较治疗后CTC变化与PSA变化两者之间的一致性与不一致性的相关性。尽管对CTC与PSA两种数量变化都进行了比较，但只报道了CTC与PSA减少量30%的对比。这个减少量数值的确定依据文献(J Nat Ca Inst. 98 (8):p.516-521, 2006)，文中提到3个月内PSA减少30%比减少50%更易死亡。此外，对PSA降低30%和50%与CTC的patient-wise和observation-wise结果进行比较，发现其并不能表明阳性一致性（%）、阴性一致性（%）和总体一致性在任何的检测时间段存在显著差异。在不同时期（治

22、疗后25周、68周、912周、1320周）分别分析了197、159、146及138名患者血清样本的有效CTC结果。为了监测治疗效果，测试了基线期及治疗后其它时期PSA变化值。PSA减少量30%认为良性组，减少量<30%变为是恶化组。每7.5ml血液中CTC<5为良性组，CTC5为恶化组。表29及表30分别表示治疗后2-5周及1320周降低30%的PSA与CTC的patient-wise结果一致性和不一致性的比较。表29. MPC患者治疗25周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较从基线期到治疗2-5周后的PSA减少量%治疗25周后CTC共计<5 CTC/7.5ml5 CTC/7.5mlPSA减少量30%501161PSA减少量<30%6967136共计11978197表30. MPC患者治疗1320周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较从基线期到治疗1320周后的