惊厥遗传代谢病精编版

1、 目的与要求目的与要求 （ Purpose and Requirements）熟悉小儿时期惊厥的主要病因熟悉小儿时期惊厥的主要病因 熟悉惊厥的病因分类与特点熟悉惊厥的病因分类与特点 掌握热性惊厥的分类及其临床特征掌握热性惊厥的分类及其临床特征热性惊厥的治疗及预防热性惊厥的治疗及预防 重点重点 难点难点 （key point） （Difficult point） uKey point热性惊厥定义单纯性和复杂性热性惊厥的不同临床特征 小儿时期惊厥的诊断和处理要点 uDifficult point热性惊厥的分类及其临床特征 概概 述述 Summary 概概 述述 Summary 癫痫发作癫痫发作 皮

2、层神经元异常放电皮层神经元异常放电 l 儿科临床常见急症儿科临床常见急症l 发生率高：约发生率高：约4%-6%，较成人高，较成人高10-15倍倍l 年龄越小，发生率越高年龄越小，发生率越高 易有频繁或严重发作，甚至惊厥持续状态（易有频繁或严重发作，甚至惊厥持续状态（status convulsion, SC ) （凡一次惊厥发作（凡一次惊厥发作30分钟，或反复发分钟，或反复发作中间意识不能恢复超过作中间意识不能恢复超过30分钟者）；分钟者）； 常导致惊厥性常导致惊厥性脑损伤脑损伤l 新生儿及幼婴儿（新生儿及幼婴儿（ 3月）常有微小发作月）常有微小发作l 病因复杂病因复杂病史：病史： 年龄：年龄

3、： 新生儿期：颅脑损伤、颅内畸形、新生儿期：颅脑损伤、颅内畸形、 颅内感染、代谢紊乱颅内感染、代谢紊乱 16月：颅内感染、低钙月：颅内感染、低钙 6月：颅内感染、中毒性脑病、惊厥样癫痫发月：颅内感染、中毒性脑病、惊厥样癫痫发 作、颅脑外伤作、颅脑外伤是否伴发热：是否伴发热： 无热者大多非感染性，但无热者大多非感染性，但33月幼婴、月幼婴、 新生儿、以及休克者例外。新生儿、以及休克者例外。 发热者大多为感染性，但惊厥持续状态发热者大多为感染性，但惊厥持续状态 可致体温升高。可致体温升高。惊厥严重程度：惊厥严重程度： 顽固、反复、持续状态提示颅内病变顽固、反复、持续状态提示颅内病变。体检：体检：

4、体温和生命体征体温和生命体征 意识状态意识状态 脑膜刺激征及锥体束征脑膜刺激征及锥体束征 其它：原发疾病、瘀点瘀斑、其它：原发疾病、瘀点瘀斑、 休克、心律紊乱休克、心律紊乱 实验室检查：实验室检查：根据可能病因选择根据可能病因选择 三大常规：三大常规： 选择性血液检查：血糖、选择性血液检查：血糖、Ca+、Mg+ 、 Na+、肝肾功能、肝肾功能 脑脊液检查：疑有颅内病变者脑脊液检查：疑有颅内病变者 其它：其它：EEG、颅脑、颅脑CT/MRI 惊厥病因分类惊厥病因分类（熟悉）（熟悉） 感染性感染性非感染性非感染性颅颅内内颅颅外外脑膜炎：化脓性、结核脑膜炎：化脓性、结核 性、性、 病病 毒毒 性、霉

5、菌性性、霉菌性脑炎：病毒性、免疫性脑炎：病毒性、免疫性脑寄生虫病、脑脓肿脑寄生虫病、脑脓肿热性惊厥热性惊厥( Febrile seizure，FS) 感染中毒性脑病感染中毒性脑病 颅脑损伤与出血颅脑损伤与出血先天发育畸形先天发育畸形颅内占位性病变颅内占位性病变癫痫的惊厥性发作癫痫的惊厥性发作缺氧缺血性脑病缺氧缺血性脑病代谢性：代谢性： 电解质紊乱（低钙、低镁、低钠电解质紊乱（低钙、低镁、低钠、高钠）、高钠） 特发性低血糖症特发性低血糖症 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病中毒：毒鼠药、农药等中毒：毒鼠药、农药等其他：高血压脑病等其他：高血压脑病等 热热 性性 惊惊 厥厥Febrile seizure

6、，FS *key Point发病年龄：发病年龄：3个月个月5岁岁体温在体温在38以上时突然出现惊厥；以上时突然出现惊厥；排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性和代谢性疾病排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性和代谢性疾病既往无无热惊厥史既往无无热惊厥史小儿时期最常见的惊厥性疾病小儿时期最常见的惊厥性疾病 热性惊厥定义热性惊厥定义（掌握）（掌握）首次发病在首次发病在6月月5岁；岁；抽搐时间短，小于抽搐时间短，小于10分钟，多数小于分钟，多数小于5分钟；分钟；发生在病初体温骤升时，多见于上感；发生在病初体温骤升时，多见于上感；全身性发作（强直全身性发作（强直-阵挛）；发作后不留阵挛）；发作后不留NS异常异

7、常24小时内仅小时内仅12次发作；次发作；40%患儿有复发，但在患儿有复发，但在56岁前停止岁前停止。单纯性单纯性FS特点特点（掌握）（掌握）抽搐时间长，抽搐时间长，10分钟分钟局灶性发作或全面性发作局灶性发作或全面性发作24小时内反复发作多次小时内反复发作多次发作后可有发作后可有NS异常异常惊厥持续状态较常见惊厥持续状态较常见复杂性复杂性FS特点特点（掌握）（掌握） 单纯型FS 复杂型FS 单纯型与复杂型单纯型与复杂型FS的临床特点的临床特点（掌握）（掌握）占FS的比例 70 30起病年龄 6个月至5岁 任何年龄惊厥发作形式 全身性发作 局灶性或不对称惊厥持续时间 多短暂， 10分钟 惊厥发

8、作次数 一次热程中仅有12次发作 24小时内反复多次发作神经系统异常 无 可有惊厥持续状态 少有 较常见预警因素预警因素发病前NS异常或发育迟缓复杂型FS父母或同胞癫痫病史 癫痫发生率癫痫发生率 单纯性FS：2% （人群癫痫发生率0.35，患病率2.84.1 ） 复杂性FS: 4% 12% FSFS与癫痫关系与癫痫关系急性期：发作急性期：发作10分钟应送急诊分钟应送急诊 一般治疗：保持呼吸道通畅、吸氧、监护生命体征，一般治疗：保持呼吸道通畅、吸氧、监护生命体征，建立静脉通路建立静脉通路对症治疗对症治疗:退热及维持内环境稳定退热及维持内环境稳定 热性惊厥的防治热性惊厥的防治（掌握）（掌握）l安定

9、：安定： 优点：优点：见效迅速（见效迅速（13分钟内见效），分钟内见效）， 对对85%90%发作有效发作有效 缺点：缺点：维持疗效短暂（维持疗效短暂（1/21小时），小时）， 特异体质性可抑制呼吸特异体质性可抑制呼吸 l苯巴比妥钠（鲁米那）苯巴比妥钠（鲁米那） 510mg/（kg次），肌注或静注次），肌注或静注, 肌注肌注2030分钟、静注分钟、静注510分钟见效。分钟见效。 静脉注射时可先给负荷量静脉注射时可先给负荷量20mg/kg，24小时后给予维持量小时后给予维持量 35mg/（kgd）安定安定+苯巴比妥钠：注意呼吸抑制苯巴比妥钠：注意呼吸抑制l 其它：劳拉西泮、氯硝西泮、苯妥英钠、丙戊

10、酸钠其它：劳拉西泮、氯硝西泮、苯妥英钠、丙戊酸钠 惊厥的急救惊厥的急救降低颅压：降低颅压：20%甘露醇、甘油等甘露醇、甘油等其他：保持呼吸道通畅、给氧等其他：保持呼吸道通畅、给氧等单纯性单纯性FS:原发病处理原发病处理 ，减少发热性疾病，减少发热性疾病 复杂性复杂性FS：l 间隙预防法：仅发热期给药间隙预防法：仅发热期给药: 安定安定lmg(kgd)，tid口服，口服，连服连服23天或直到本次原发病体温回复正常为止天或直到本次原发病体温回复正常为止 l长期预防法：间隙预防无效者采用，长期预防法：间隙预防无效者采用，丙 戊 酸 钠丙 戊 酸 钠 1 0 20mg/(kg.d)，Bid口服，或苯巴

11、比妥口服，或苯巴比妥35mg/(kg.d)，分，分1-2次口服，应用次口服，应用1-2年年 热性惊厥的防治热性惊厥的防治（掌握）（掌握）2121三体综合征三体综合征( (先天愚型先天愚型) ) Trisomy 21 Syndrome (Downs Syndrome) 目的与要求目的与要求 （ Purpose and Requirements）了解医学遗传基础、遗传模式、遗传病分了解医学遗传基础、遗传模式、遗传病分类、诊治、预防与遗传咨询类、诊治、预防与遗传咨询 掌握掌握21三体综合征临床特征、核型分析三体综合征临床特征、核型分析及诊断及诊断 重点重点 难点难点 （key point） （Dif

12、ficult point） uKey point临床特征：特殊面容、智力低下等 诊断方法，核型分析，强调染色体检查的重要性 uDifficult point染色体核型分析 21-21-三体综合征发生率三体综合征发生率 第第2121号染色体增加了一条，成三条号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为新生儿发生率为1:10001:10001:6001:600 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,00020,000例例21-21-三体综合征的原因（了解）三体综合征的原因（了解） 环境因素影响配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 ( (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素)

13、) 高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位 21- 21-三体综合征的临床特征三体综合征的临床特征( (掌握）掌握） 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后 出牙迟出牙迟 智能发育障碍智能发育障碍 最突出、最严重最突出、最严重 伴发其他畸形，如先心伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病、甲低、白血病 免疫功免疫功能低下能低下细胞遗传学诊断（熟悉）细胞遗传学诊断（熟悉）根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型

14、型 标准型：标准型：4747，XX(XY) XX(XY) 21 21 占占9595 减数分裂使染色体不分离所致减数分裂使染色体不分离所致 易位型：多为罗伯逊易位易位型：多为罗伯逊易位( (着丝粒融合）占着丝粒融合）占2.5%-5%2.5%-5% 最常见为最常见为46,XY(46,XY(或或XX),-14,+t(14q21q)XX),-14,+t(14q21q) 嵌合体型：嵌合体型： 正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4% 46,XY ( 46,XY (或或XX)/47,XY (XX)/47,XY (或或XX),+21XX),+21标准型：标准型： 4747，X

15、YXY，21212121三体综合征荧光原位杂交三体综合征荧光原位杂交 (FISH) (FISH)结果结果诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 诊断：特殊面容、智能与生长发育落后、诊断：特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点可临床诊断，染色体核型分析可皮纹特点可临床诊断，染色体核型分析可确诊确诊 鉴别诊断：先天性甲减鉴别诊断：先天性甲减(TSH(TSH、T4T4和染色体和染色体核型分析鉴别）核型分析鉴别）遗遗 传传 咨咨 询询对象：对象： 母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡

16、易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇预预 防防 检出染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断产前诊断和筛查产前诊断和筛查 对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿 方法：方法： 1. 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析核型分析 2. 2. 母体血清生化检测：母体血清生化检测： AFP/free AFP/free hCG/E3hCG/E3治治 疗疗

17、尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防感染预防感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正苯丙酮尿症苯丙酮尿症Phenylketonuria 目的与要求目的与要求 （ Purpose and Requirements）了解病因、遗传方式和发病机制了解病因、遗传方式和发病机制 掌握临床表现、诊断治疗措施掌握临床表现、诊断治疗措施 重点重点 难点难点 （key point） （Difficult point） uKey point临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗方法 uDifficult point基本病因、遗传方式及发病机制 概概 念念 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病

18、：常染色体隐性遗传性疾病 先天性氨基酸代谢障碍中较为常见的一种先天性氨基酸代谢障碍中较为常见的一种 发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)(1) 19341934年挪威医师年挪威医师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检查智力障碍检查智力障碍小儿小儿, ,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸酸 19381

19、938年年FollingFolling发现这类病人血苯丙氨酸浓度发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高升高 19471947年年JervisJervis发现正常人肝脏组织的上清液能发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKUPKU病人肝组织不病人肝组织不能能苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(2)(2) 1953年德国医师年德国医师Bickel首先报道用低首先报道用低Phe奶方治奶方治疗疗PKU获得成功获得成功 1963年美国年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查生儿筛查 1976年年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现

20、第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏缺乏 1983年美国年美国Woo克隆了克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 甲状腺素甲状腺素 多巴多巴苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 多巴胺多巴胺 黑色素黑色素 苯乳酸苯乳酸 正 羟 苯 乙 酸正 羟 苯 乙 酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素遗遗 传传 方方 式式 常染色体隐

21、性遗传病常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第1212号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率子代发病的概率2525临临 床床 分分 类类 经典型经典型PKUPKU 暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏 典型的典型的PKUPKU的临床特点（掌握）的临床特点（掌握） 出生时正常，通常在出生时正常，通常在3-6个月时始出现症状，个月时始出现症状，1岁时症状明显岁时症状明显 智能发育落后最为突出，可有点头样或婴儿痉智能发育落后最为突出

22、，可有点头样或婴儿痉挛样抽痉挛样抽痉 毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡 皮肤湿疹较常见皮肤湿疹较常见 尿、汗等分泌物有鼠尿臭味（较多苯乙酸）尿、汗等分泌物有鼠尿臭味（较多苯乙酸）临临 床床 类类 型型经典型经典型PKUPKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4% 具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现 尿尿FeClFeCl3 3、2,42,4二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验(DNPH)(DNPH)试验强试验强阳性阳性 血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)临临 床床 类类 型

23、型暂时型暂时型PKU 见于新生儿或早产儿见于新生儿或早产儿 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3个月后可出现轻度个月后可出现轻度PKU的症状的症状 血血Phe浓度在浓度在2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏( (非经典型非经典型PKU)PKU) 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基色氨酸羟化酶的辅基 BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称恶性，又称恶性PKU.PKU. 常染色

24、体隐性遗传常染色体隐性遗传 BH4BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKUPKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗PKUPKU的实验室诊断（了解）的实验室诊断（了解） 尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验 2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验 血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 主要用于主要用于BH4BH4缺乏症的鉴别缺乏症的鉴别诊断诊断 DNADNA分析分析 基因突变检测，进行基因诊断和基因突变检测，进行基因诊断和产前诊断产前诊断头颅影像学诊断头颅影像学诊断 PKUPKU患儿头颅患儿

25、头颅CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。 MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCT MRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 脑电图脑电图 约约8080病儿有脑电图异常，表现为高病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。峰节律紊乱、灶性棘波等。 智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。诊断（熟悉）诊断（熟悉） 智能落后智能落后 头发由黑变黄头发由黑

26、变黄 特殊体味特殊体味 血苯丙氨酸升高血苯丙氨酸升高治治 疗（掌握）疗（掌握） 治疗原则治疗原则 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好开始治疗的年龄越小，预后越好 发病后治疗者可能减轻癫痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癫痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善 PhePhe是一种必需氨基酸，应保持血是一种必需氨基酸，应保持血PhePhe浓度在浓度在120120至至360mol/L360mol/L治疗方法治疗方法 一经诊断，立即治疗一经诊断，立即治疗 给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗, ,控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度 待

27、血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳首选母乳 进食后进食后2 2小时采血小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后每次添加天然饮食或更换食谱后3 3天天, ,复查血苯丙氨酸复查血苯丙氨酸 饮食治疗至少持续到青春期，终生治疗对患者更有益饮食治疗至少持续到青春期，终生治疗对患者更有益国产低国产低( (无无) )苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方( (华夏华夏2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各种氨基酸组合各种氨基酸组

28、合 15.015.0克克 15.015.0克克 脂肪脂肪 8.08.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K, A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸, , 叶酸叶酸, , 胆酸胆酸, ,泛酸泛酸. .常量元素常量元素 钾钾, ,钠钠, ,钙钙, ,镁镁, ,磷磷, ,氯氯; ;微量元素微量元素 铁铁, ,锌锌, ,铜铜, ,锰锰, ,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 100毫克毫克 无无-BH4BH4缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案 降低血降低血PhePhe浓度浓度 改善神经系统症状改善神经系统症状 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU BH4PKU BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析, , 寻找基因突变寻找基因突变, , 联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星） 怀孕怀孕, , 绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行在新生儿早期临床症