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1、 定义 肺动脉高压 (pulmonary hypertension，PAH) 指多种病因引起肺血管床受累，使肺循环阻力进行性增加，导致右心衰竭病理生理综合征 诊断标准 海平面状态下 静息时肺动脉收缩压 (PSAP) 30mmHg 和或肺动脉平均压 (mPAP) 25mmHg 运动时 mPAP30mmHg第1页/共99页 诊断标准第2页/共99页 美国肺动脉高压专家共识和欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南均指出 确诊PAH需用右心导管证实 PAH的血流动力学定义为 肺动脉平均压 (mean pulmonary arterial pressure，mPAP) 在静息状态下25mmHg 欧洲指南已明确指出

2、 已发表的数据和健康人群资料不支持运动状态下mPAP30mmHg作为PAH的标准第3页/共99页第4页/共99页根据肺动脉收缩压分为： 轻度 3040mmHg 中度 4170mmHg 重度 70mmHg第5页/共99页第6页/共99页第7页/共99页 我国肺动脉高压的病因分布 CTD-PAH的地位中国循环杂志 2001年3期第8页/共99页 中国结缔组织病患者中肺动脉高压的患病率第9页/共99页 PAH在CTD中患病率更高 2.6% (日本，Yoshida S，2001，3500例CTDs) 8% (USA，NIH，1987，236例不明原因的PHs) 3.7% (中国，PUMCH，2006，

3、2189例CTDs) 女性多见 与特发性PAH (IPAH) 相比： 年龄大 CO明显 预后更差 (确诊后平均生存期1y vs. 2.8 ys)第10页/共99页 硬皮病中为2.3%35%，在其CREST亚型中达9%65% MCTD中为23%66% SLE中为0.5%30%，5年后为43% 通常认为，RA、SS和皮肌炎中PAH发生率不高，但 一项RA研究中发现，其发生率高达31% 一项20例PM的尸检中，25%有丛样血管病变第11页/共99页 PAH是CTD中常见并发症，可出现在多种CTD中，包括SLE、PSS、SSc等 SLE-PAH发病率为14%，3年存活率为45% SSc-PH (肺高压

4、症) 患病率为28%，SSc-PAH患病率为16%，1年存活率为55%，5年累计存活率为10% (不伴PAH的SSc为80%)，中位生存时间约为1年第12页/共99页第13页/共99页 不同CTD患者中肺动脉高压的患病率第14页/共99页 CTD-PAH中各类疾病所占比例 Bosentan上市后注册研究 4994例PAH，1421例CTD-PAH第15页/共99页 原发性干燥综合征 PAH发生率2.3%, 死亡组中33.3%, 非死亡组中0.6% (p 0.004)第16页/共99页 可合并肺动脉高压的结缔组织病 硬皮病 弥漫性 (SSc) 局限性 CREST 系统性红斑狼疮 (SLE) 混合

5、性结缔组织病 (MCTD) 类风湿关节炎 (RA) 干燥综合征 (SS) 多发性肌炎 (PM) 皮肌炎 (DM)第17页/共99页 常见引起PAH的结缔组织病 几乎所有CTDs都可合并PAH 最常见 系统性硬化 (SSc) 5%35% 其中局限型 (CREST综合征) 50%65% 其次 混合性结缔组织病 (MCTD) 23%29% 系统性红斑狼疮 (SLE) 4%14% 少见 干燥综合征、类风湿关节炎、多发性肌炎皮肌炎、原发性抗磷脂综合征第18页/共99页捷克共和国SSc合并PAH的发病率 捷克共和国SSc合并PAH的发病率为7.1%. 最大肺活量 (FVC) /肺CO弥散量比值 (DLCO

6、) 1.6与PAH相关第19页/共99页 诊断后2.8年，半数患者死亡，死亡率与心功能分级密切相关 NYHA心功能分级级患者，平均存活率 6年 心功能级患者平均存活率2.5年 心功能级患者平均存活率只有 6个月 死亡原因：心衰，肺部感染， 心源性猝死第20页/共99页 CTD继发PAH直接影响预后 系统性硬化症 (SSc) 死亡原因：肾危象PAH SSc合并PAH患者2年生存率仅为40%55% MCTD继发PAH死亡病例 (7 / 11，64%) 远高于无PAH组 (4 / 36，11%) (p者，前列环素、内皮素受体拮抗剂或磷酸二脂酶抑制剂治疗第57页/共99页 PAH诊断 右心导管检查 肺

7、动脉造影 检查指征 临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据 慢性血栓栓塞性肺高压术前评价 临床诊断肺血管炎，需了解肺血管受累程度 诊断肺动脉内肿瘤 注意：非PAH常规的检查项目第58页/共99页 PAH诊断 心肺功能评价 6分钟步行距离 (6-minutes walk desease，6-MWD) 试验 评价PAH患者活动耐量最重要的检查方法 评价治疗是否有效的关键方法 Borg呼吸困难分级结合评价心肺功能状态 PAH功能评级 根据NYHA心功能分级标准修订 第59页/共99页 6-MWD试验是评估功能受损和治疗反应的最好指标6MW是PAH的预后指标第60页/共99页 PAH

8、诊断 心肺功能评价 WHO PAH患者功能分级评价标准 (1998年WHO根据NYHA功能分级而定) 级 体力活动不受限，日常体力活动不会气短、乏力、 胸痛或黑朦 级 体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会 出现气短、乏力、胸痛或黑朦 级 体力活动明显受限，但低于日常体力活动时即出现 气短、乏力、胸痛或黑朦 级 不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征像，休息 时有气短和乏力，任何体力活动可加重症状第61页/共99页所有患者均有呼吸困难所有患者均有呼吸困难! 必须从记录良好的病史开始评估必须从记录良好的病史开始评估第62页/共99页第63页/共99页 CTDs患者有无PAH 症状 体征 胸部

9、X线检查、高分辨率CT (HRCT) 心电图 含DLCO在内的肺功能试验 多普勒超声心动图 肺通气灌注显像 (排除大血管栓塞) CTDs有无发生PAH的高危因素？ CTDs患者有无提示PAH的早期线索？第64页/共99页 CTDs患者提示PAH的线索 活动时的气喘 / 乏力 P2亢进，有右心衰的征象 多普勒超声心动图 三尖瓣返流 肺动脉收缩压 (PASP) 升高 右房、右室肥大 室间隔扁平现象 (IVS) 腔静脉扩张 肺功能试验异常第65页/共99页 高危患者定期超声心动图 (UCG) 筛查 (敏感性约90%，特异性约75%) 筛查阳性 (UCG估测动脉收缩压40mmHg) 者尽可能行右心导管

10、检查 筛查对象 所有SLE、SSc和MCTD患者 伴雷诺症、肺间质病变、高滴度抗U1RNP抗体、抗磷脂抗体阳性及有活动后气急等心功能不全症状的其他结缔组织病患者 早期治疗有望逆转病情或延长生存期第66页/共99页 SSc患者发生PAH的危险因素 皮肤表现出现前有雷诺现象至少3年 (OR5.75) 胸部CT有肺纤维化 (OR6.78) 肺功能FVC80%预测值 (OR3.03)第67页/共99页 SLE患者发生PAH的危险因素 狼疮活动 (多浆膜积液) 雷诺现象 (指端血管炎) 类风湿因子阳性 内皮素 (ET-1) 水平升高 抗心磷脂抗体？第68页/共99页 早期预测CTDs患者PAH的无创性指

11、标 多普勒超声心动图 多普勒评估肺动脉收缩压 (PASP)40mmHg时，右心导管也常提示PAH (= 0.85) 肺弥散功能 DLCO55%预测值 FVC / DLCO比例1.4 N端前脑素钠 (N-Tpro-BNP)140pg / ml注意：上述筛选试验为非特异性 (如DLCO) 或非敏感性 (如多普勒)，但可根据上述检查结果考虑进行右心导管检查以进行确诊第69页/共99页 筛查对于早期诊断和治疗CTD-PAH至关重要 硬皮病患者DLCO55%预期值提示有可能患PAH 超声心动图筛查可在症状发生前揭示右心室肥大与扩张第70页/共99页 CTDs相关性PAH的发生率较IPAH高，预后差 早期

12、识别是改善CTDs-PAH预后的关键 对PAH患者应寻找有无CTDs的证据 决定治疗！ 对可能出现PAH的高危CTDs人群应进行筛查，包括多普勒超声心动图和肺弥散功能第71页/共99页 疑诊PAH者应行右心导管法 (RHC) 检查，已明确诊断并判断严重程度 (A) 对PAH患者行RHC及急性肺血管扩张试验，以指导选择治疗方案 (B) 对疑诊或确诊PAH患者，应行UCG检查明确是否存在左心或右心功能障碍、是否合并心脏瓣膜病、测量左房和左室大小 (A) 选择短效药物 (如腺苷或伊洛前列素) 对IPAH行急性肺血管扩张试验 (A) 对PAH患者常规进行6-MWD试验，以评价患者的活动耐量、疾病的严重

13、程度、治疗反应及预后 (B) 对无明确病因的PAH患者应进行结缔组织疾病和HIV感染相关的血清学筛查 (C)第72页/共99页 可疑肺动脉高压 (临床、胸部X线检查、ECG) 超声心动图 心脏疾患或无肺动高压脉 确定肺动脉高压 肺动脉高压病因或基础疾病筛查 肺功能 HRCT 弥漫性肺实质病变 阻塞性 正常 限制性 抗核抗体谱等检查 COPD V/Q扫描 诊断不明 手术肺活检 风湿病 肺栓塞 除外肺栓塞 提示诊断 原发性肺动脉高压第73页/共99页PAH的治疗应包括3方面基础病的治疗一般处理肺动脉高压的治疗第74页/共99页一般治疗氧疗：PAH吸氧治疗指征为SaO290% (先天性体 -肺分流性

14、心脏病所致PAH无此限制)，1416h / d利尿剂：合并右心功能不全PAH，初始治疗应给予利尿剂地高辛：绝对指征：心输出量4L / min，心指数2.5L / min / m2；右心室明显扩张、基础心率100次 / 分、室率快的房颤等华法林：对抗肺动脉原位血栓形成，国际标准化比值 (INR) 1.52.5多巴胺：重度右心衰竭 (心功能级) 和急性右心衰首选正性肌力药物第75页/共99页 肺A高压治疗 本病的治疗：如激素 + 免疫抑制剂等 特异性抗肺动脉高压药物： 前列环素类似物：如万他维 (Iloprost)、依前列醇 (epoprostenol)、treprostinil (商品名Remo

15、dulin) ET受体拮抗剂 ：波生坦 (Bosentan)、西他生坦 磷酸二脂酶V抑制剂 ：西地那非 (sildenafil，万艾可)、伐地那非 第76页/共99页肺血管扩张剂 钙通道阻滞剂 (CCB) 急性肺血管扩张试验阳性者方可获益小剂量开始，逐 渐递增至最大耐受剂量，维持1年应再次行CCB评价是否持续敏感，持续敏感者继续应用 伊洛前列素 (万他维) 起效迅速，作用时间较短，建议69次 / d第77页/共99页肺血管扩张剂 内皮素受体拮抗剂 (波生坦、西他生坦等)疗效明显，潜在的肝脏毒性，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能 5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非 (万艾可) 20mg 2 / d

16、联合治疗 PAH治疗研究的热点，尚无联合方案的随机对照大规模临床研究结果 第78页/共99页肺血管扩张剂 伊洛前列素 (万他维) 作用机制 急性扩张肺血管 抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖 抑制肺血管重塑 抑制血小板聚集和原位血栓形成 高度选择性扩张通气良好的肺血管， 更有利于通气 / 血流比值的恢复 用法：10ug / 次，6次 / d第79页/共99页肺血管扩张剂 波生坦 作用机制双重内皮素受体拮抗剂抗肥大效应抗炎症反应抗纤维化血管扩张效应选择性作用于受累的血管床不会反射性激活交感神经系统 对疾病进展治疗具有长期效果第80页/共99页肺血管扩张剂 波生坦 使用方法剂量方案初始剂量 62.5m

17、g， 2次 / d，用4周维持剂量 125mg， 2次 / d 治疗监测治疗前和治疗后每月监测 ALT / AST (剂量增加2周 后需复查)第81页/共99页 应针对不同情况进行 如合并有明确的其他引起肺高压疾病，相应处理 (改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染) CTD治疗 糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A 按心功能级别 (参照纽约心脏协会心功能评定标准) 选择使用 钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗 若上述治疗无效需考虑心肺移植第82页/共99页 免疫抑制剂治疗 SLE-PAH或MCTD-PAH有效，SSc-PAH无证据 钙拮抗剂 (CCBs) 适应证

18、 雷诺症 急性血管反应实验 (+) 持续效果差 副作用：负性肌力，盐储留 ACEI / ARB IPAH 不主张 CTD-PAH 作用不确切第83页/共99页 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚无定论 个案或小样本报道 糖皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等可改善基础疾病，减低肺动脉压 但缺乏大样本、前瞻性研究第84页/共99页 免疫抑制剂治疗 炎症反应可导致肺血管壁细胞损伤，在PAH发生机制中起作用，因此应积极治疗原发病 Gonzalez-Lopez等观察了34例SLE合并PAH 16例每月静注CTX (0.5 / M2) 18例口服依那普利 (10mg / d) 6月后

19、观察SPAP，证实CTX有很好疗效，后者无效第85页/共99页 糖皮质激素 + 环磷酰胺对部分SLE患者有效 病程短，狼疮活动指数 (SLEDAI) 高，血管炎表现， 未正规药物治疗 对肺动脉压高，临床有右心功 能失代偿的患者，合并使用 特异性抗肺高压药物有望改 善预后第86页/共99页波生坦对硬皮病相关PAH患者疗效已得到证实SSc-PAH的临床研究显示 改善运动耐量和WHO功能分级 延缓到达临床恶化的时间 疗效持续并能有效维持WHO功能分级的稳定 (1年) 长期利益第87页/共99页 波生坦其他潜在的适应症 目前适应证 肺动脉高压 与硬皮病相关的肺动脉高压 潜在的适应证 指 / 趾端溃疡 (RAPIDS-2 研究) 特发性肺纤维化 (BUILD-1) 硬皮病相关的纤维化 (BUILD-2)第88页/共99页 预防肺部感染 在风湿病合并肺动脉高压的病程中，肺部感染是一个很重要的使心肺功能恶化的因素 建议：常规使用肺炎球菌疫苗，并每年使用流感疫苗第89页/共99页 CTD相关PAH