苯基苄基甲酮肟的合成研究

1、苯基苯基甲酮月亏的合成研究刘明星“，糜志远，张迎庆，邹群.李小莉(湖北工业大学生物工程学院.湖北武汉430068)摘 要:以苯乙膀、苯甲酸甲酯和盐酸授胺为原料.制备了苯基节基甲酮月亏。在碱姓条件下.采用 claiscn缩合合成中间户物苯蓦i克基芋基甲酮，不需别离，直接在48%氢漠酸水溶液中水解脱我 得到苯基芋基甲酮；然后在城性条件下，与盐酸羟胺回流反响18 h,经处理得白色结晶，产率为85. 5%。经红外，核磁和元素分析等波诺鉴定了目标分子的结构。该法反响条件温和,产率高，原料易 得，操作简单。关键词：苯基芋基甲倒:claisen埠合；苯基千基甲的胁；合成 中图分类号:tq 247. 5; 0

2、 625.4 文献标识码:a 文章编号:(b67-6358( 2(x)6) 03-168-03study oil the synthesis of phenyl benzyl ketone oximei.hj mhi-xing, mi zlh-yuail zhang yinqing, zoij qim. li xia-lif irvtutif if bior/iurrrinhuf/rt ifiitirxity rfhulffi ui<ar/i 430068. chin”)abstract phenyl benzyl ketone oxuiw was |rqmired fix)in phe

3、nylacrlonilrile, nwihyl ben»)<ile and hyikoxyltuninr hy(irodil(ride in the ivaction process, the intennediate phe»y+ i-nitrik4)enzketone obtained by claisen condesation under <ilkaline condition was not separated from the reaction mix tire aiul directly used to sjntheize phenyl benl

4、ketone by hydmlyzing in 48% hbr soluion. the white(iy4al pixxlikl was(4»t<unecl ihroi回】the reaction between phenyl ixiai ketone and hydnoxykiniiiie hy(kx)(4ilorkle at reflux for 18 h under basic mndition in nitrogen atnwsphen. the yiek! was 85.6% the target compound was characterized by elem

5、ental analysis ( ea), ti nmr and ft ir. the method had the ackanlages of mikl neadion coalitions, hig yield, cheap niateiials and simple operalion.key words： phenyl beiwl ketone; claisen condensation: phenyl benzy l ketone oxinie; sy nthesis苯基苯基甲酮腊是新型选择性环氧化醇2 (qclcxixjase-z)抑制剂(如 val/coxib 等)的关键 中间体

6、.近年来.对这些药物及其中间体的研发是非 倍体抗炎药研究的热点山。近来的文献报道主要以二苯甲酮、茉基浪和苯 甲酰疑、苯甲醛、沮化钾为原料，首先与有机金届化 合物通过加成或缩合等反响，得到关键中间产物苯 基芋基甲酣但这些方法所用原料价格昂贵如 pi&vhli等)或采用较苛刻的反响条件(如-78 c 等),而目.是分步进行，产率较低'引。然后.苯基苯基 甲酮与羟胺反响得到目标产物,在这个反响中，反响 条件对产品的产率有较大影响e o本研究工作以苯乙腊和苯甲酸甲酯为起始原 料，一锅法得到苯基节基甲桐：而且,对桐与羟胺反 应条件进行了深入探索o与文献方法相比，本合成 方法具有反响条件温

7、和、操作简单、产率高等优点。 其反响过程如下：onoh收稿日期：2oos-o3-®修回日期：20xx011基金工程：湖北省教们j科耕项iii xmnq00i);湖北省科技攻关项ll(2®5aa301hi)l)作者笛介：，:小f 5* ,-'占项.？；：投 l-'i 1 e，m玲化何的wh !作 all rights reserved, :/ 1实验1.1主要仪器和试剂试剂苯乙腊、苯甲酸甲酯（a r,北京化工厂）;甲醇、 乙簿、三级甲烷（ar.天津市化学试剂六厂）；盐酸羟 胺、金属钠、48% （质量分数）氢浪酸（b.上海化学 试剂三厂）；氢氧化钠、碳酸务钠、碳

8、酸钠、酷酸钠 （k武汉有机实业股份）。l1.2仪器r（ kbi压片）用美国n&ld 406型傅里叶红外 光谱仪（ft ir）测定;元素分析用美国p&2400型 chn元素分析仪测定;h nmr用dl3（x）超导核磁 共振仪（瑞士 bmkcr公司）测定（cdch,tms）;熔点 用x-4型显微镜熔点测定仪（北京第三光学仪器厂） 测定，温度计未校正。1.2合成步骤苯基苯基甲酮的制备在250 ml圆底三口烧瓶中，参加50 ml无水甲 醵和细小金属钠块3 g（0. 13 mol） .剧烈搅拌.缓慢升 温至回流（65 c），到金届钠完全变为细小的钠珠， 混合物成糊状。分次交替参加苯甲酸甲

9、酯14 ml （约0. ii mol）、苯乙腊14 mu约0. 1 mol）,搅拌加热 【可流4.5 h后（tic跟踪），改蒸饲装骨，约蒸出20 ml甲醇。冷却至35 40 c参加30 ml 48% （质量 分数）的氢浪酸加热回流10 h后.停止反响，继续 搅拌冷却至室温。将50ml冰水、50ml三氯甲烷分 别参加到反响瓶中，搅拌30 min后，萃取，水层用三 篆甲烷提取（20 rnlx 3）,合并有机层,分别用5% （质量分数）碳酸氢钠、煎化钠、水洗至中性，无水硫 酸钠枯燥减压蒸除有机溶剂得浅黄色固体.用正 己烷/三级甲烷（7/1 ,体枳比）的混合溶剂重结晶，得 类白色粉末18. 0收率为9

10、2. 3% o mp 56 58 c （文献4| 值：57 60 *c）o苯基节基甲酮肝的制备在250 ml圆底三口烧瓶中,参加盐酸羟胺8. 93 g（ 0. 125 mol）、醋酸钠 10. 23 g（ 0. 125 mol）、乙醇（30 ml）,室温搅拌40 rniii °滴加苯基芋基甲剖19. 6 g （0. 1 mol）的甲苯（100 ml）溶液于上述混合溶液中， 滴毕，回流反响（79 c） 18h（tlc跟踪），冷却至室 温,将混合物倒到150 ml的冰水中，用乙酸乙酯萃 取（30 rnlx 3）,合并有机层，分别用氯化钠、水洗至 ph为6 &无水硫酸钠枯燥.减压蒸

11、除有机溶剂， 得浅黄色固体。粗品用乙醇/水（7/3,体积比）的混 合溶剂重结晶，得白色结晶18. 1 g（85.5%jo mp88 91 以文献6值:87 90 r）ooh）, 1 郎（c= n）, 1501, 1598（苯环 c= c）ii nmr （cdcb, tms 内标）& 8. 6（ 11l l）r. oh）, 5. 36（ s, 2h）, 7. 15 7. 46（m, 10 h）。元素分析 chhiino:理论值 （%）:c79.62;h6. 1;n6.6：实测值（%）:c79.65;h 6. 1；n 5.6。2结果与讨论2.1耐比及溶剂对苯基苇基甲桐的影响原料配比对产物的

12、影响本研究没有对中间产物苯基机基节基甲酮 进行别离.采用一锅法直接水解制备苯基*基甲酮。 选择三种主要原料的不同配比，考察其对产物的影 响（见表l）o实验研究说明，随着苯甲酸甲酷和金 属钠的量的增加，产物的纯度和产率都增加了；但苯 中酸中酯的量进一步增加，产物的纯度和产率并没 有显著变化.反而本钱增加了。可能是由于过量的 苯乙腊也发生了水解反响，影响产品的纯度,同时也 会给后处理带来定的麻烦。经优化.反响原料的 较佳配比为1： 1. 1： 13表1原料的不同配比对产物的彩响（其它反响条件相同）（朱乙肪）：”苯甲酸 甲fib）： n（金皿钠y摩尔比纯鹿喘产判1： i 1盼.681.41 1. i

13、 i. 193.584.3t 1. t 1.2%. 188.9i i. r i.3”392.3l 1.2 1.39).092.6甲醇对产物的影响在claisen缩合反响中，反响体系有水存在，会 使反响向逆方向移动，从而影响产物的产率，而且枉 能较大。实验结果说明（见表2）,无水甲醇作为溶 剂和反响物，产物的产率都明显高于一般甲醇，而且 反响时间明显缩短，因此，在反响过程中.甲醇需:作 无水处理，ii应附加枯燥装置。另外.clasen缩合反 应后，甲醇可回收一局部.以降低本钱但不要回收 完全，适量的甲擀有利于水解反响。表2甲醇对产物的影响（其它反响条件相同）甲醉的处理反响时御h产率j %甲iw（

14、工业级）ik 1477.8甲制a.r.)s 1085.4无水甲秆4.592.32.2反响条件对制备苯基节基甲酮防的影响2-2.1碱的选择其它反响条件不变.选用不同的城如n 4）h、nahc0na2o）；.nac作为催化剂,对产率有较大 的影响，实验研究说明，所得产率分别为74. 5%、祕km ": 3580（游离水蜂oh ） 3265倘囱融嘛依酬馅龄4、瓣反麻私孤裕挪犒应包含加成和消除两个单元反响,因此俄的强弱和 类型直接影响反响进行的程度,naac是弱酸强械 盐，在反响体系中,存在的ac"也有利于反响发生。溶剂的选择在这个反响中，所选择的溶剂-般是甲醇和乙 酷,现在关键的

15、问题是否需用无水甲醇或乙醇.其实 验结果见表3。从表中不难看出，用无水醇反而使 产率降低了,这可能是由于在反响过程中，少量的水 能使反响在离子型溶剂中更能有效也进行°同时 用乙醇或无水乙海作溶剂，分别产率明显高于用甲 醇或无水甲盼作溶剂，这可能是由于反响体系温度 越高，加成和消除两个单元反响进行得更充分。表3不同试剂对产物产率的影响(其它反响条件相同)试剂名称产率甲醉77. 5- 79.3乙酹83.4- 85.5无水甲醇71.5- 74.1无水乙ip73. s 76.53结论以苯乙腊和苯甲酸甲酯为起始原料.一锅法得 到苯基节基甲酮,苯乙基:苯甲酸甲酯:金属钠的较 佳配比为i： i.

16、i： 1.3,同时合理利用甲际，降低了成 本和提而了单步产率；选择naa(和含少量水的乙(上接第158页)内部存在空间位阻的影响，在反响初期只是催化剂 表层附近细胞酶与丙烯腊接触反响随假设时间的推 移，催化剂内层细咆防也将参与到水合反响中来，所 以在反响初期会出现随假设时间的延长.反响速度增 加的现象；另外由丁反响继续进行,水作为原料在反 应体系中占的比例在不断减少，作为陶的竞争性抑 制剂的丙烯酰胺累积浓度不断增加，从而抑制了醵 保化反响的速度，因此反响到一定阶段，固定化睛水 合酶催化反响速度会开始下降，由图5可知在丙烯 酰胺累积浓度为15% 20%之间时，的活性较好。 醇作为碱性催化剂和溶剂

17、,能使反响能更好地进行, 提高了产率。总之，与文献方法相比，本法具有反响 条件温和、操作简单、产率高等优点。参考文献：ii姚和权，梭进宜，吴晓明.非，体抗炎药的研究与开发 | j.药学进展.2001.24(2):84-88.2 sakae l kaikhi 0. nobuyuki s. a new roule to <*|x«i<ks and ketones by nt- chloidj)rrf)cnzoic arid oxidation of hy<lr)yalkd |)lirnyl sckiiides and lrlluri(lt?4 j| j chttn so

18、c perkin trans i .1990. 1697 1703.3 刀ih yiibzrng hoi-xui j ct al. ohitenuiirgunisl ilm irivw. 2. ilcad im <f |m*nuoigany istil m i nut with an-1 ciilorklrs and kdoiio> j| . j oig chrm. 1992. 57: 774-777.(4| .akira m. yiuniko s, yoko 0. ei al. caiimh* caiboti imhxi ck-ifva* <£ i uted benzoins by ihnkbezoin ccimlmsbn; a new intlhnd of syntlm*sizing k hones | j . chmi miami bull, 1998.46( i): 6-11.51oh. ecrrt a k j. use of krtew inc clnkativcs to|>re|kre ace tow kdnne j. j