2019年新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

1、新型免疫抑制剂在皮肤科的应用山东省皮肤病性病防治研究所 赵天恩免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病， 而这种功能的异常主要包括 免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。 对异常的免疫功能具有调节作用的药 物称为免疫调节剂(immunregulative agent9 ,此类药物大体上分为免疫抑制剂 (immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers。传统的免疫抑制剂 如糖皮质激素、环磷酰胺(CTX )、甲氨蝶呤(MTX )、硫唑嘌呤等，在皮肤科 早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗， 近年来新型免疫抑制剂层出不 穷，旨在尽可能具有高度的靶位

2、点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今 这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。一、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE 抑制剂的作用是避免 cAMP 水解，升高细胞浆 cAMP 的水平，从而抑制角质形 成细胞(KC)过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6 10和B细胞分泌IgE。现用于临床的药物有1% RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效 与 1氢化可的松霜相当； 0.5CP-80633 霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用 于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑

3、病的报告，但相 关文献尚少。罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其 产生IL-2 ;抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13,降低IL-6和TNF- a水平；抑制 嗜酸性粒细胞释放白三烯B4( LTB4);抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、 ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1 )的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜 酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银 屑病和湿疹等病的治疗。扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥 其抗过敏和抗炎作用。其

4、适应症同罗利普兰。 .哌罗司特(pemirolast吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆 cAMP水 平，并可抑制花生四烯酸代谢为白三烯(LT),前列腺素(PG);抑制肥大细胞释 放组胺。用于慢性荨麻疹、 AD 的治疗，成人每次 10mg， 2 次/日，口服。偶有 胃肠道反应。罗氟司特(roflumilast)是PDE4抑制剂，可减少炎症介质如组胺，LT和5-羟 色胺(5-HT)的释放而发挥作用。300 500ug/d, 口服，可用于哮喘、慢性荨麻疹、 血管性水肿等。正在进行临床实验的 PDE4 抑制剂有多种，例如 RP-7430(piclamilast)、 SB207499 LAS310

5、25、登布茶硷(denbufylline)等，目前统归入非甾体抗炎药物， 主要试用于哮喘，类风湿性关节炎等，皮肤科应用尚少。二、子囊霉素(ascomycosiS或大环内酰胺类此类药物是从子囊菌(ascomyceticus培养基中获得的，由于菌种不同，故分 别分离出环抱素A (CsA)、他克莫司(FK-506)、匹美克莫司、西罗莫司(RAPA)、 胍立莫司、SDZ281-240、ABT-281和L-732531等产品。此类药物的共同点是通 过与其细胞浆中的受体亲免素家族(immu nophili nes family)中的某一种结合，选择性抑制 T 细胞的活化而发挥效应。由于它们作用的最终靶位点

6、是“活 化T细胞核因子”(NF-AT)，故又称为NF-AT抑制剂。1. 环抱素 (山地明， cyclosporin,CsA)(1) 作用机制： CsA 是从真菌 tolypocladium inflatum 培养液中分离出来的环多肽混合物，主要作用于Th1细胞，当CsA进入Th1细胞后，先与其受体即亲 环素(cyclophilin)结合形成复合物，该复合物抑制细胞浆中神经钙调磷酸酶(CaN) 的活化，进而使得原来在细胞核内的去磷酸化 NF-AT 重新磷酸化，并由核内转 移到细胞浆中，如此 NF-AT 便不能与核内某些蛋白形成转录复合物，也就不能 与其靶基因调控元件结合以调控靶基因的表达，故而细

7、胞因子如IL-2、IFN- 丫等的转录过程受到抑制， T 细胞的增殖、分化也受到抑制。(2) 适应症：银屑病：用于传统疗法无效的顽固性斑块状银屑病，也包括红皮症型、脓疱型和关节型银屑病。一般剂量为3 5mg/ (kg d) ,6-12周为一个疗程，约2 3个疗程。AD: 3 5mg/ (kg d)，儿童酌减。疗程为6-8周。 天疱疮和类天疱疮：有人报告，小剂量泼尼松(30 40mg/d)加CsA 3 5mg/ (kgd)而控制了天疱疮病情，但也有报告此疗法无效者。类天疱疮的用法同天疱疮。对大疱病的疗效似乎还难以作出明确结论，尤其单用CsA，多认为无效.0SLE肾病：由于CsA本身有肾毒性，故多

8、不主张应用，但瑞典等西欧国家的 一些学者，主张对CTX和激素冲击治疗无效者，可用小剂量 CsA加小剂量激素 和小剂量CTX三联疗法可以奏效，但应密切观察血液尿肌苷和BUN。其它：可试用于白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、皮肤 T 细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、 毛发红糠疹和顽固性痒疹等0由于CsA分子量较大（1202kd）,不易透入皮肤，故多不主张外用。有人用其 制成微乳剂外用，取得一定疗效0（3）不良反应：肾脏毒性和诱发高血压是主要的不良反应，而且与剂量相关0 诱发肿瘤的报告极少，有人报告，应用CsA内服治疗一例儿童AD诱发了 CD30+T 细胞淋巴瘤，停药后肿瘤消退02. 他克莫司 （tacrol

9、imus, FK-506, 他克罗姆， prograf）作用机制：该药是从放线菌 streptomyces tsukubae nsis培养液中提取的， 动物实验表明，其抑制T细胞活性的能力比CsA大10100倍。其作用机制与 CsA相似，但在细胞浆中的受体是FK结合蛋白（FKBP），所形成的复合物通过抑 制细胞浆中的CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，从而抑制细胞因子IL-2、3、4、 8及IFN- 丫的转录，并抑制IL-2受体和IL-7受体的表达。可抑制B细胞产生抗 体，抑制 B 细胞活化及 T 细胞和 KC 细胞的增殖0 .FK-506 还可抑制肥大细胞释 放组胺、前列腺素D2（PGD2）

10、等炎症介质。由于分子量较小（822KD），可供局部 应用0（2）适应症：AD : 0.3%软膏或霜剂治疗AD，1 2次/d，外用，8天后94% 成人和 100儿童均获显著疗效，但无外用激素的不良反应0.银屑病： 0.3软膏外用，其疗效与 0.05%丙酸氯倍他索霜剂相同0多不主张系统应用0有人报 告对顽固性银屑病，3 5mg/（kg ）， 口服，812周为一疗程，经2个疗程治 疗PASI值明显下降，对四肢和头皮疗效欠佳。.糖皮质激素皮炎：治疗棘手， Goidman外用0.075%FK-506软膏，2次/d, 周后明显好转，4周后痊愈。其 它：接触性皮炎、 坏疽性脓皮病、 扁平苔藓、 天疱疮、 类

11、天疱疮、 盘状红斑狼疮， 湿疹等，多为局部应用0有人报告局部或系统应用对白塞病有较好疗效0（3）不良反应：较 CsA 少而轻0系统应用可有轻度肾毒性及高血压发生，局部应用很少发生不良反应，偶有暂时性轻度局部刺激。3. 匹美克莫司 (pimecrolimus,PMCM,ASM981,SDZ ASM981,elide, 爱立得 )(1) 作用机制：主要作用于 T 细胞，作用机制与 CsA 相似，但它在细胞浆内 的受体是亲免素(immunophilin )及FK结合蛋白-12(FKBP-12)，与之结合后形 成两种复合物，即亲免素一匹美克莫司复合物和FKBP-12 匹美克莫司复合物，该两种复合物通过

12、抑制 CaN, 最终抑制 NF-AT 去磷酸化，使多种细胞因子的转 录过程受阻。它 .对抗原的初次致敏阶段无作用，但可抑制相同抗原再次暴露引 起的变态反应。对 KC 细胞的直接作用很小，也不抑制成纤维细胞，可抑制中性 粒细胞释放IL-8，并抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质。其分子量为810kd，对皮损组织有较好的渗透性，故皮肤科主要以外用为多。(2) 适应症：银屑病：1%软膏与0.05%氯倍他索霜对斑块状银屑病的疗效相等。双盲安慰剂对照试验结果显示，匹美克莫司30mg, 2次/d，4周后治疗组PASI值下降75%，显著高于安慰剂组，未见系统性不良反应和试验室异常。它 可通过抑制Th1释放细胞因子

13、而间接抑制KC增生。AD: 1%匹美克莫司软膏 外用，2次/d,有显著疗效，且无副作用。其1 %霜剂与基质作对照，3周后，前 者 AD 严重指数下降 71%，而基质组仅下降 10.3%，差异非常显著，止痒效果 尤佳。外用1%软膏治疗AD，经6 12月随访观察，愈后无复发者占61.3%， 认为可以替代或减少糖皮质激素制剂。.接触性皮炎： 0.4%匹美克莫司软膏与0.05%丙酸氯倍他索的疗效相当，且无副作用。其它：湿疹，皮肤变应性血管 炎，天疱疮，类天疱疮，红斑狼疮等。(3) 不良反应：局部应用可有轻度皮损处灼痛，多发生于治疗的第6 周，但能耐受，无皮损萎缩及毛细血管扩张的副作用，也无证据表明鼻咽

14、炎，头痛，上 呼吸感染与应用本药有关。4. 西罗莫司 (sirolimus, 雷帕霉素， rapamycin,RAPA)(1) 作用机制：RAPA是从链霉菌streptomyces hygroscopicus培养液中提取的 大环内酯类抗生素，与FK-506的结构相似，其作用机制也相似，但它进入T细胞后，与其受体 FKBP-12 结合形成 RAPA-FKBP-12 复合物，该复合物再与一种 多功能激酶 mTOR 结合形成复合物，使 mTOR 活性受到抑制，再通过抑制不同 的细胞因子受体，阻断信号传导，阻断 T细胞周期由G1期向S期转变，同时还 使 B 细胞停止在 G0 期，从而发挥免疫抑制作用。

15、它对 T 细胞的免疫抑制作用优 于CsA和FK-506，对LAK细胞，NK细胞，内皮细胞及成纤维细胞也有抑制作 用。(2) 适应症：有人外用 0.2 0.5溶液治疗过敏性结膜炎有良效， 其 0.2 0.5 霜剂封包可治疗AD，银屑病等。其分子量为991 kd,在适宜的基质中可供外用。2RAPA 与 CsA及 FK-506 有协同作用，内服 RAPA 3mg/(m d)加 CsA1.25mg/(kg d) 治疗斑块状银屑病，其疗效与5mg/(kg d) CsA相同，但副作用明显小于后者。很 少引起肾毒性和高血压。6- 10mg/d内服可试用于红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮 等自身免疫病，维持量为 2

16、mg/d 。(3) 不良反应：局部应用尚未见明显副作用报道，内服可有消化道反应，久 用有可能出现间质性肺炎，高血脂，高血压，但报道不多。5. 胍立莫司( gusperimus, 吉斯利姆 ， deoxyspergualin， DSG)(1) 作用机制：通过与 T 细胞浆内受体结合，抑制 T 细胞增殖，并抑制其分 化为细胞毒性 T 细胞；减少 CD4 和 CD8 T 细胞表达 IL-2 受体，还可通过干扰核 转录因子NF k B抑制B细胞成熟。(2) 适应症：皮肤科静脉用药主要治疗 SLE、天疱疮、白塞病等自身免疫性 皮肤病，成人静脉滴注3- 5mg/(kg - d)，一般连续用药不超过7-10

17、天。(3) 不良反应：可有骨髓抑制作用，故应定期查血常规，也可有胃肠道反应， 头痛等。6. SDZ281-240 其作用机制与他克莫司相似， 0.1霜剂治疗斑块性银屑病， 其疗效可与 0.05氯倍他索媲美，但无后者的不良反应。三、嘧啶和嘌呤拮抗剂1来氟米特(leflunomide, LM, ARA VA,SUIOI,HWA486,爱若华)(1) 作用机制：是人工合成的异噁唑衍生物，为新型嘧啶合成拮抗剂。来氟米特(LM )在体内迅速代谢为具有活性的 A77 1726而发挥作用，后者通过抑制 二氢乳清酸脱氢酶(DHODH )而阻断嘧啶的从头合成过程，从而抑制 T细胞嘧 啶核苷酸的合成，终至 DNA

18、和RNA合成受阻，抑制了 T细胞的增殖。它对B 细胞增殖也有抑制作用，故可减少抗体的产生。它通过抑制 NF-k B 的活化和基 因表达而抑制若干细胞因子、 黏附分子和趋化因子基因的表达， 从而阻断了这些 炎症因子的转录过程。通过抑制环氧化酶 2(COX-2 )而抑制前列腺素( PG)的合成；抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等炎症介质；.还有抑制 NO 生成的作用。(2) 适应症：银屑病：20-60mg /d,维持量为10mg/d,内服。关节型银屑病 100mg/d, 3天后20mg/d维持。天疱疮和类天疱疮：20mg/d加泼尼松30- 40mg/d。Wegener肉芽肿：开始 20mg/d，

19、渐增至30 40mg/d, 6个月后，临 床症状显著减轻, 抗中性粒细胞疱浆抗体也明显下降。 对其他血管炎也有效。 SLE和干燥综合征：有人报告先服 LM 100mg/d, 3天后减为20mg/d，同时并用 小剂量激素, 2 3 月。干燥综合症,其剂量和用法与 SLE 相同。(3) 不良反应：可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、暂时性肝酶升高、贫 血,但均较轻,口服活性碳或消胆胺可减少不良反应。2. 霉酚酸酯(mycophe no late mofeti I麦考酚吗乙酯，骁悉,MMF)(1) 作用机制： MMF 系麦考酚酸的半合成酯类衍生物,为嘌呤合成拮抗剂。 在体内水解转化为活性产物霉酚酸(M

20、PA),通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的 活性而阻断T细胞和B细胞鸟嘌呤核苷酸(GMP)的合成，使DNA和RNA的 合成受阻， T 细胞和 B 细胞的增殖反应受抑制。(2) 适应症：银屑病：成人0.5-2g/d,分2次口服，可根据病情和治疗反应适当增减剂量。.SLE:对狼疮肾炎应用较多，对 CTX治疗无效的患者改用 MMF , 1 1.5g/d，分两次口服，疗程 3 24月，尿蛋白、血清 C3和抗dsDNA 抗体滴度均下降，临床症状也明显好转。也可并用小剂量泼尼松15-60mg/d， 6个月后临床和实验室均明显改善。 MMF 对于激素加 CTX 治疗无效的病例尤为适 用。AD:儿童20 30mg

21、/(kg d),成人1 2g/d,分两次口服，可连用4 6周。 其它：可用于治疗皮肤血管炎、天疱疮，类天疱疮、脂膜炎、坏疽性脓皮病等。(3) 不良反应： MMF 的不良反应明显低于硫唑嘌呤、 CTX、 MTX 等，多数 患者有较好的耐受性， 治疗初期可有暂时性恶心、 呕吐等消化道反应， 其后可逐 渐减轻或消失。肝、肾毒性及骨髓抑制作用较少发生。有报告 3g/d以上时，仅1 例诱发单纯疱疹病毒感染，可能系巧合。 Kirby 通过对 MMF 治疗者与正常人群 癌发病率的对比研究，结果两者无差异，故迄今尚不能证实其致癌作用。MMF是目前较为理想的选择性抑制活化 T细胞和B细胞的免疫抑制剂。四、白三烯

22、受体拮抗剂和 5脂氧化酶活性抑制剂1. 孟鲁司特（montelukast,孟泰路特钠）是半胱氨酰白三烯 D4受体（CysLTDqR）拮抗剂，从而使炎症介质白三烯 D4 （ LTD4）失去生物活性，内科 用于预防哮喘，皮肤科用于 AD，慢性荨麻疹、银屑病等，成人 10mg，每日2 次内服，此药可有轻度胃肠道反应、头晕等。不能与影响肝脏P450同功酶的药物（如红霉素，伊曲康唑等）合用。2扎鲁司特（zafirlukast，安可来，扎非鲁卡）选择性与半胱氨酰LTC4、LTD4 和LTE4受体结合而发挥其拮抗作用。皮肤科适应症同孟鲁司特，但作用较强， 成人口服每次 20mg， 2 次/日。不良反应为暂时

23、性，为轻度消化道反应，头晕， 咽炎等。3. 普仑司特（pranlukast普鲁司特，哌鲁司特）系白三烯LTC4、LTD4和LTE4 受体拮抗剂，其适应症和不良反应同孟鲁司特，成人450mg/d，分两次口服。4. 齐留通（zileuton,苯噻羟脲，AA861,ZYFLO） 为选择性5-LOX抑制剂，通 过抑制该酶活性阻断花生四烯酸代谢为LTB 4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。用于治疗AD、慢性荨麻疹等，成人400 600mg欣，每日4次，小儿酌减，疗 程 46 周，不良反应少见，偶尔有暂时性肝酶升高，停药后可恢复。5. 咪唑斯丁（ mizolastine,皿治林）是高选择性H1受体拮抗剂。并通

24、过抑制 5 LOX活性而阻断花生四烯酸代谢为 LT,另外，它还可以抑制变态反应时黏 附分子ICAM-1的释放，故有抗过敏，抗炎作用。用于荨麻疹、AD、药疹、痒 疹、皮肤血管炎等，成人10mg/d，口服，不良反应少见，偶有轻度嗜睡、头晕、 乏力者，尚未见对心血管不良反应的报告。6. 替帕他林 （tepoxalin） 本品可同时抑制 5 LOX 和 COX-2 活性，故分别阻 止了 LT 和 PGF1 的生成，从而有抗过敏和抗炎作用，目前多归入非甾体抗炎药， 治疗类风湿性关节。皮肤科可试用于治疗干燥综合症、SLE、慢性荨麻疹等，但 有关报道尚少。7. 双氯芬酸（diclofenae,扶他林）通过抑

25、制COX-2而阻止PG的产生，有抗炎、 止痛、止痒作用。0.2%乳酸外用治疗AD、湿疹、过敏性皮炎等，无激素外用的 副作用，偶有局部刺激。8. 氟芬那酸丁酯（butyl flufenamate,氟灭酸丁酯，布特） 通过抑制5 LOX 和C0X-2,分别抑制了 LT和PGF1、PGF2、血栓素，发挥抗炎、抗过敏作用。5% 乳膏用于治疗湿疹、 AD 、接触性皮炎、带状疱疹等。无激素外用的副作用。偶 有轻度局部刺激。五、生物性免疫抑制剂随着分子生物学技术的发展， 此类药物日益增多， 具有广阔的应用前景， 但 疗效和不良反应有待进一步观察，且价格昂贵，目前推广尚有困难 .。1. 抗淋巴细胞球蛋白 (a

26、ntilymphocyte globulin,ALG) 主要有与马 ALG 和兔 ALG 两种， ALG 在补体参与下能溶解周围血中的 T 细胞， 对 B 细胞只有间接抑 制作用，皮肤科用于治疗SLE、皮肤血管炎等。由于兔 ALG 不良反应少，故较多应用，兔 ALG 用量为每次 0.5 1 mg/kg ， 每日或隔日肌注 1 次。可有过敏反应发生。2. 阿法赛特 (alefacept, amevive) 是一种抗 T 细胞的重组蛋白，与 T 细胞上 的CD2分子结合，并刺激NK细胞释放颗粒酶B，与穿孔素结合后作用于活化 T 细胞并使之溶解。皮肤科可用于治疗银屑病，每次静注或静滴 0.15mg/

27、kg，每周 一次。可有发热、皮疹等不良反应。3. 昂他克(ontak, denileukin diftifox)是重组的一种融合蛋白，由IL-2受体(IL-2R)的结合区和白喉毒素分子组成，当它与T细胞IL-2R结合后，其中的白喉毒素则进入活化的 T 细胞内，使 T 细胞死亡。有报告试用于治疗银屑病， 0.5-5ug/(kg.d)，每2周内连用3日，共6-8周。可有发热、皮疹等不良反应。4. 依法利珠 (efaligumab, xanelin) 是人源化单抗，与 T 细胞表面上的 CD11a 结合，使T细胞上的LFA-1不能与抗原呈递细胞上的细胞间粘附分子 -1( ICAM-1 ) 及ICAM

28、 2相结合，从而降低T细胞的活化能力，T细胞与KC间的作用降低， 降低了 KC的分化和增殖活性。用于银屑病治疗，每周0.3-0.6mg/kg静滴或静注。 不良反应较少。对其疗效尚待进一步观察。5. CTLA-4 Ig 是CTLA-4和Ig组成的一种融合蛋白。它抑制T细胞活化所 必需的协同刺激因子 ,使 T 细胞不能活化。尚可与 B 细胞上的 B7 分子结合，使 抗体生成减少。可用于SLE和银屑病的治疗。6. 依木龙(imuclone, OKTedr4a)它与Th细胞上的CD4分子结合而抑制 Th 细胞的活化。治疗银屑病，150-250mg次，隔日一次，静注。7. 抗 IL-8 单抗(恩博克)

29、IL-8 为趋化因子之一，它对 T 细胞和嗜中性粒 细胞的趋化作用， 可引起局部炎症和角质形成细胞增殖反应。 恩博克可降低银屑 病皮损内 IL-8 水平，故有治疗作用。有报告外用其乳膏，2 次/日，近期治愈率13.4，总有效率 48.3。可有轻度局部刺激。 .8. 英利昔(infliximab, remicade) 是抗TNF- a的单抗，与TNF- a有较高的亲 和力，与之结合后，TNF- a便不能与T细胞上的TNF- a受体结合，从而阻抑T 细胞尤其 Th1 细胞的活化。对寻常型和关节型银屑病均有效，有报告在治疗的第0、第2和第6周各静脉滴注英利昔5mg/kg，在治疗第2次后，所有患者(8

30、 例关节型， 2 例斑块型)的 PASI 值均降低 75以上。有人认为英利昔与 MTX 并用其效果更好。在应用英利昔之前先静滴 MTX 5mg，可防止抗TNF- a抗体产 生。有人报告可用于治疗坏疽性脓皮病。 目前报告的不良反应较少， 但可出现发 热、头晕、头痛、皮疹和结核病复发等。9. 依那昔普(etanercept, enbrel)是人源性TNF- a受体和lgGFc片段的重组 体。它与TNF a结合后，使后者不能与 Th细胞上的TNF- a受体结合，从而 阻断Th细胞活化。皮肤科用于治疗银屑病、AD等，25mg/次，每周2次，皮下 注射， 10 12 周。不良反应较少，可有发热、头痛、皮

31、疹、上呼吸道感染、肺 结核加重或复发等。参考文献1Feingold S,Huang C,Kristal L,et al. Eczemas, Curr Prob Dermatol,1998,10:46-58. 2Kirby B, Griffiths CEM, Novel immune-based therapies for psoriasis. Br J Dermatol, 2002,146:546-551.3Sanders S, Harisdangkul V . Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmu

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