碎裂电位的发生机制和临床意义

1、碎裂电位的发生机制和临床意义大连医科大学附属第一医院 作者：林玉壁张树龙关键词：CFAE 房颤 碎裂电位自2004年Nademadee等提出碎裂电（complex fractionated atrial electrograms, CFAE）一词以来，人们对CFAE标测和消融已经作为一种常规消融策略的附加术式而广泛用于临床实践。实践结果也证实CFAE消融能改变房颤维持的心房基质，但是目前人们对其发生和维持机制缺乏了解。本文旨在对CFAE的机制和临床价值进行综述。 1碎裂电位定义 目前，针对CFAE消融是一种新的房颤消融术式，但各位学者对其定义不一致，因此认为CFAE是一种“容易识别却难以定义”

2、的电活动。早在1996年就有学者把这种碎裂的电活动定义为FF间期<100ms或连续心房激动。Nademadee等1第一次使用CFAE一词，认为它代表心房连续碎裂的激动，并把它定义为：(1)心房波有2个或2个以上波折，并在基线上下连续碎裂曲折超过10s。(2)心房电位超过10s的平均周长缩短（<120ms）。有的学者则认为CFAE是等电位线上多重波折（>3个波折）碎裂的电位或者没有等电位线的连续电活动。Oral等则认为CFAE是周长<120ms或是比冠状窦的周长短，或是那些碎裂或连续激动。还有一种看法是，CFAE由50ms内多个（>2个）负向波组成。原因可能是房颤时

3、心房有效不应期缩短，并且连续房颤波间期均大于50ms。有的研究认为只要房颤周长<120ms即是CFAE，且标测软件显示有较好的重复性和稳定性。目前，各个中心对CFAE的定义不一致，必然导致研究结果出现差异。因此，明确CFAE的定义，并通过相应算法开发统一的重复性高的CFAE识别系统，有利于指导消融。目前，CARTO和Navix可以在重建的心房3D模型中识别CFAE的空间位置，而且研究资料充分显示其有效性。 2碎裂电位分布 早在1996年，Jais等把阵发性房颤的电位碎裂区描述为双心房区域性差异，主要集中于双心房间隔部和后部。目前，左、右房CFAE空间分布已经明确。 房颤的心房各部分电活动

4、异质性明显，但CFAE分布区却有较好的重复性。以前认为CFAE主要大多数分布在心房间隔部。后来Nademade等1认为CFAE主要分布于心房间隔部、冠状窦近端、肺静脉、二尖瓣峡部和左房顶部。Oral等3用同样的标准，发现CFAE主要位于左房前壁、肺静脉窦口部及左房间隔部。随后，Scherr等用CARTO软件（默认值：70-120ms）标测,发现CFAE主要分布在房间隔部、左房前壁和肺静脉口部。这些结果的重复性好，而且证实传统的标测软件能识别左房86%的CFAE区，而且34%具有较高的重复性。最近，Calo等同样用CARTO发现房间隔部，特别是左房间隔部、冠状窦口、左房后壁和左房顶部均有明显的C

5、FAE。持续性房颤CFAE较阵发性房颤常见，而且在左房较在右房更常见。随着房颤持续时间延长，CFAE分布更加广泛。 可见，CFAE主要集中在肺静脉、左房前壁、间隔部、冠状窦、左房顶部和左后间隔二尖瓣峡部。 3碎裂电位形成机制 过去认为CFAE的发生和维持的机制是心房内传导阻滞、缓慢传导，以及心房的主频峰区域，为多种子波的游走提供有利条件，从而导致房颤持续。CFAE区究竟是维持房颤的基质还是主频率边缘区的被动激动，目前仍有争论。 3.1碎裂电位与自主神经 自主神经在房颤的发生和维持中发挥重要作用，可以影响心房电传导、有效不应期、自律性、折返、颤动传导和触发灶激动。心脏自主神经过度激活可以诱发CF

6、AE，而CFAE可能是自主神经过度激活的表现。在右心耳局部使用Ac（100mM），所有实验动物均可标测到CFAE。对右上神经节丛（ARGP）和右下神经节丛（IRGP）消融后，CFAE消失。ARGP含有丰富的自主神经节，向其注射适量Ach，神经节丛过度激活，在其邻近部位（marshall韧带和肺静脉交界处）的心内膜可标测到转子样电位和呈梯度分布的CFAE。ARGP消融后，这些电位和CFAE转变为规律化电活动，房颤终止。在一些电位相对规律的区域周围存在CFAE的离散位点，提示颤动传导可能不是CFAE的机制，而是自主神经过度激活使该部位产生CFAE，即CFAE可能是自主神经过度激活的表现。激活的神经

7、节丛能导致房颤的发生,心房自主神经末梢活化也能激活神经节丛。因此，局部使用Ach，诱发CFAE，激活自主神经末梢，活化神经节丛。活化的神经节丛又向心肌神经末梢释放大量神经递质，使房内折返稳定性丧失、多重子波碎裂碰撞，从而促发CFAE。CFAE主要位于房间隔、左房顶部、左房后下部和肺静脉，这些部位均靠近神经节丛；刺激房颤患者的神经节丛，在其同侧和对侧肺静脉均可记录到急性出现的CFAE，说明CFAE、神经节丛和心自主神经活性密切相关。对患者进行左房消融时，某些消融位点可以导致迷走神经反射，使AFCL缩短和电位碎裂，而这些位点均离肺静脉口大约1cm，刚好与心房4个主要神经节丛分布区相一致。我们中心研

8、究结果显示,CFAE与自主神经联系密切，对其消融有局部的去迷走神经效应，如迷走神经刺激不再引起心房ERP缩短,电重构减轻,房颤易感性降低。进一步病理学分析发现CFAE消融能导致消融位点的心外膜脂肪垫内神经节损伤。因此临床针对CFAE消融引起房颤终止，可能是由于心内膜消融部分去自主神经效应。 目前，针对CFAE心内膜消融虽然能达到终止房颤的目的，但这种辅助消融术式可能损伤非房颤机制相关的心房肌，从而影响心房收缩功能或导致并发症。由于CFAE可能是自主神经过度激活的一种表面现象，因此在心外膜对心房神经节丛消融，也可能达到心内膜相同的临床效果，而且对心房损伤小。 3.2碎裂电位与主频率（DF） 在动

9、物和患者中均发现，房颤心房存在空间和时间规律性的高频率电激动，即主频率（Dominant frequency, DF）。这种DF主要位于左心房，最大DF区位于肺静脉周围。DF在阵发性房颤中存在明显的左向右梯度分布。对肺静脉成功隔离后，这种DF梯度消失。目前认为CFAE与DF可能相关，但两者关系的研究较少。 Lemola等通过环肺静脉和电位指导两种技术对房颤患者进行消融，并对比消融前后DF变化。CFAE指导消融后，患者左房平均DF值下降17%，而且DF下降可能与持续性房颤的复发减少有关。而环肺静脉隔离引起的DF下降却没有这种预后改善，提示两种消融策略消除了房颤维持的不同机制。在动物实验中，左房后

10、部CFAE集中在DF较低区边缘部的3mm区带内，而在最大DF区域除了时空周期性发作和转子数目最高外，少有CFAE存在。左房后部的碎裂子波多向心房其它部位传导，而最大DF区边缘的CFAE可能与传导速率和子波形成方向的每搏变异性提高相关。因此，在左房后壁最大DF区存在大量有规律的快速的区域性电活动，在其外部有限的区域内存在较大的传导差异，从而导致CFAE产生16。房颤患者也发现同样的结果。大量CFAE和高DF在持续性房颤的左房常见，两者在个体中有一定联系，但不是点点对应关系。对高DF区进行激动标测显示，CFAE常邻近于高DF区域。CFAE与高DF区距离在5mm内占2-10%,在10mm内占80%，

11、在10-20mm内占10%。持续性房颤存在复杂的维持机制，结合CFAE和DF指导消融，能较快地实现消融终点，其原因可能是消融区域产生解剖阻滞，成功隔离心房其它部位的高频率触发源的影响。但目前CFAE消融的难题之一，是如何通过软件稳定地识别那些CFAE是源于DF区被动驱动，那些源于CFAE区的主动激动。有研究则认为高密度标测可以识别被动驱动和主动激动，然而这种标测的有效性仍待进一步研究证实。 3.3 CFAE与房颤周长（AFCL） AFCL随着房颤的维持而明显缩短, AFCL变化与否可能是检测消融效果的较好具。AFCL也可能是CFAE发生的决定因素。 左房肺静脉隔离，冠状窦部AFCL明显延长。对

12、肺静脉或左房消融，若房颤没有终止，再对冠状窦区的心内或心外膜消融，冠状窦区AFCL明显延长。其中在肺静脉-左房交界处、左房-冠状窦连接处或左心耳基底部消融，AFCL延长最为明显。而这些区域恰好是CFAE的常见部位。在这些区域消融能引起AFCL延长，最终使房颤终止或转为有规律的房速，说明CFAE和AFCL存在密切联系，在房颤的维持机制中发挥重要作用。 有学者认为，AFCL小于120ms区域即是CFAE区，CFAE区在AFCL为50-120ms区域有较好的时空稳定性。在CFAE区以外，随着AFCL（>121ms）延长，AFCL存在明显的时间性变异。另有研究显示，广泛的CFAE常伴有AFCL缩

13、短（持续房颤AFCL约150ms），阵发性房颤CFAE较为局限，可能与较长的AFCL（常>170ms）有关。因为在CFAE较少的患者中AFCL往往是比较长的。Rostock等2发现在CFAE最长持续时间出现之前，91%标测点的AFCL较基础水平明显缩短（10ms）。持续最长CFAE结束后，AFCL恢复到基础水平。因此CFAE存在区域性的AFCL依赖性的动态改变，AFCL缩短可促进CFAE发生。有两种局部激动方式可能与CFAE最长持续时间相关，即被动激动和局部复杂的激动或折返，而高密度标测可以帮助区别CFAE是由被动激动还是其它原因引起。随后，同一中心的研究结果认为AFCL缩短程度决定消融

14、范围。越短的AFCL意味着需消融更广泛的区域才能达到实现转律的AFCL水平（约200ms），而且在消融的每个阶段，AFCL都是延长的。 对于大多数房颤患者，右房AFCL的缩短是受左房的电激动驱动，因此右房AFCL是否延长能反映左房消融的有效性。一般来说，右房AFCL在消融过程中延长，左房AFCL也明显延长。若左房消融不能使左房AFCL延长，右房AFCL的延长也就不明显，提示导致房颤维持的基质可能不在左房，而是在右房，消融靶点需转向右房。然而这种右房起源仅占所有持续性房颤患者的20%，右房消融大多数能终止这类房颤20。因此，在患者CFAE消融过程中，可以考虑对左、右AFCL进行检测，从而有效地判

15、断左房消融后AFCL变化，少数患者AFCL没有明显延长，可考虑进行右房CFAE消融，使AFCL明显延长，达到房颤终止或出现有规律房速的目的。 3.4 CFAE和组织结构异质性 众多研究已经证实房间隔尤其是左房间隔是CFAE的常见部位，其机制可能与该区的组织结构和空间分布有关。导致房间隔产生CFAE的因素如下：（1）房间隔部传导功能退化,提高电传导的不均一性和各向异质性，导致电活动更加离散；（2）房间隔可能存在纤维化，结构重构使组织异质性增加；（3）房间隔靠近前右神经节丛，而后者位上腔静脉和分隔左右房的终沟处，受右迷走神经支配，不但紧靠心房肌，而且覆盖范围广，迷走神经激动更容易增加电传导离散度。

16、 冠状窦区尤其是左房下壁-冠状窦区是导致心律失常的常见部位，并受多种因素的影响。持续性房颤患者的冠状窦近、中、远端均能记录到稳定的CFAE，而电位的碎裂程度一致。该区组织结构特异性和激动传导各向异质性可能是其产生的根源。在冠状窦区，心房环形肌肉组织纵行覆盖于心脏静脉，纤维数目和大小不等，通过中间的脂肪组织斜形地扩展到左房下壁。对左房下壁心内膜消融，可以中断左房下壁与冠状窦的连接，使冠状窦CFAE转为有规律的纵向激动。沿着左房下壁的心外膜消融也可以改变冠状窦区的心腔内肌肉结构，使冠状窦电位规律化，AFCL延长。原因可能是左房下壁-冠状窦区存在激动的连续干扰或转换，即“乒乓球”效应，而心内、外膜消

17、融可以抑制这种效应，从而使CFAE电位规律化。 3.5 CFAE与电压关系 目前对左房电压研究较少。最近研究表明：房颤时，心房存在电压异质差异。其原因可能是心房出现纤维重构，导致电传导缓慢或出现阻滞。CFAE区常认为是心房低电压区（0.05-0.15mV）。在36例阵发性房颤患者中，除外电压最高的肺静脉外，左房后壁的电压明显比左房下壁、前壁和上壁高，同时观察到左房后壁也是CFAE出现的常见部位，但是这种左房后壁相对高电压和CFAE之间的关系不清楚。 4 CFAE消融后房性心律失常的再发机制 肺静脉心动过速常见于重复消融的房颤患者，可能是房颤复发的重要机制。肺静脉一次电隔离后，电传导恢复或某些罪

18、犯触发灶在肺静脉隔离时遗漏，均可能导致房颤复发。肺静脉相关的心动过速也可能是CFAE消融后房颤复发的机制之一。 Crawford等对30例经CFAE消融(未实现肺静脉电隔离)后房颤复发的阵发性房颤患者进行分析，其中29例（97%）复发的原因是肺静脉相关的心动过速触发房颤，后者（76%）主要位于CFAE消融未实现电隔离的肺静脉区。而以往的逐步消融策略研究表明，仅有38%慢性房颤患者需要2次消融。在2次消融过程中，共出现55次房性心律失常，其中20次是局灶性的，并且起源于肺静脉、冠状窦或心耳部；27次是大折返；另有8次间隔起源的心律失常的特点不显著。此项研究结果显示肺静脉相关的心动过速的发生率相对

19、较低，原因可能是他们在CFAE消融前先对肺静脉进行电隔离，而Crawford等在CFAE消融前没有进行常规的肺静脉电隔离，单纯的CFAE标测未能识别所有的诱发机制且CFAE消融又不能实现肺静脉完全隔离，致使异常的触发灶残留于肺静脉内或窦口部，从而导致房颤复发。因此，CFAE消融时，需对所有肺静脉进行隔离。对于可能残留于肺静脉内或窦口部的触发灶，可以使用高剂量的异丙肾上腺素（>20µg/min）灌注诱发识别，然后再进行消融。 5临床应用 5.1CFAE标测系统 CARTO和Navix心脏3D三维重建系统能够准确地重建心腔结构，已经广泛用于指导房颤消融。目前，这些系统均有CFAE标

20、测功能，而能否准确有效地使用这些功能，需要正确设置有关参数，如电压和时间。另外，还有一些因素可能影响心房CFAE标测，如电位的时空稳定性，电极大小、过滤器以及标测方法。 5.1.2 CARTO系统 CARTO系统能够设置最小和最大电压参数，并且排除噪声和高电压对分析过程的干扰。Nademanee等认为CFAE主要出现在低电压区（<0.15mV）。因此软件电压设置的默认值是0.05至0.15mV。其它辅助参数有时间阈值（AIPI，默认值是50至120ms）和碎裂可信度水平（ICL），后者分为低、中、高水平（默认值是<4,4-7,>7）。ICL用来反映电位峰值的重复性，这个值设置

21、越高，表明软件标测CFAE区的可信度越好，该区越可能存在CFAE。术者使用过程中还可以选择性地使用每2.5s最短碎裂间期（SCI）或平均碎裂间期（ACI），系统将把这些信息以相应的颜色显示在操作窗口。用此系统对各类房颤标测显示，持续性房颤的CFAE主要集中在左房更为广泛的区域（前壁、下壁、间隔部和肺静脉），而阵发性房颤CFAE则更多集中在肺静脉周围，重复性和稳定性较好。最近研究表明，用AIPI（100ms）来标测CFAE可能更优于ICL，前者对CFAE标测的敏感度和特异度均为92%。使用AIPI算法在12例房颤患者中共标测149个CFAE位点和238个非CFAE位点，34.3±8.7

22、分钟后，两者各有90.6%和94.5%仍然稳定存在。 5.1.2 Navix系统 NaviX也可以用来进行CFAE标测，主要是通过每个心房部位连续波折的平均持续时间（CFE-mean）来实现。它基于操作者自行设置的三个标准： （1）超过一定“峰-峰敏感度”阈值，这个值的设置常比基础噪声稍高。（2）保持“降支”的形态，并通过设定局部最大和边缘区的局部最小振幅，避免错误地扩大CFAE区。（3）通过不应期设定，使两个波间期超过不应期,避免把单一电位波错误地识别成多个波折。常用的标测设置是：不应期为30ms,峰-峰敏感度为0.05-0.1mV和局部最大和边缘区最小振幅时间差为10ms。这些设置信息将通

23、过特定的颜色显示在3D重建图形上，与CARTO的ACI标测很相似。另外术者可选择性地使用CFAE标准差参数。NaviX系统的优点还包括持续记录时间可从1秒调整到8秒，而且能够同时进行多导管多极记录。最适的持续记录时间最好大于5秒，低于这个值会降低数据的准确性。使用NaviX对15例持续性房颤标测，发现大部分CFAE位于肺静脉附近。在消融前对CFAE进行标测，31分钟左右再进行同样标测，发现两次标测也具有较好空间和时间稳定性，各CFAE标测点的一致性为78%。而另一项研究用NaviX对永久性房颤进行标测，发现冠状窦CFAE持续1小时后仍保持稳定。 目前，已经有资料显示两种系统在房颤消融中进行CF

24、AE标测确实能提高消融的成功率。虽然两种系统给CFAE标测带来极大方便，然而其临床价值仍需进一步的临床研究证实。 5.2CFAE消融临床和随访研究 目前，单纯使用CFAE消融是否能够终止房颤，各家说法不一，其随访结果也不尽相同。 Nademanee等最先对阵发性或持续房颤进行CFAE消融，手术次数平均数为1.2，有91%患者随访1年期间仍维持窦律。该中心最近一项研究表明，对635例房颤的高危患者进行CFAE消融，并随访836±605天，其中517（84%）例患者仍然维持窦律。因此，CFAE消融能够有效地使患者维持窦律，且随访期间死亡率和脑卒中率低，大部分患者可以不使用华法林抗凝治疗。

25、而另一项研究显示，患者CFAE消融后没有进行抗心律失常药物治疗，只有33%患者在随访14个月期间维持窦律，重复消融其成功率也仅是57%。肺静脉隔离结合CFAE消融，只能使4%永久性房颤转为窦律，大部（71%）转为房速，仍然有25%房颤不能终止而需要转律。首次手术后平均随访7个月（未使用抗心律失常药物），36%患者复发（22%房颤复发和14%房速复发）。术中转律患者的复发率较高，为44%，而那些术中转为房速者仍有33%的复发率。如果对左房、冠状窦及右房的某些区域进行更大范围的CFAE消融，与传统的肺静脉隔离结合上腔静脉隔离相比，也不过减少总复发率的10%。这些研究结果存在较大的不一致性，而Nademanee等单纯CFAE消融的良好结果目前没有中心能够重复。 目前，大部分中心并没有单纯使用CFAE消融来治疗患者，而是在肺静脉隔离的基础上，根据不同病例的特殊情况再决定是否给予CFAE消融。尤其对于持续性房颤，往往仅靠单一肺静脉隔离或再附加线性消融不能达到消融的终点时，再使用CFAE消融。Takahashi等对40例慢性房颤患者，在肺静脉隔离和线性消融基础上，再在CFAE指导下消融。确定CFAE指标如下：（i）连续电激动百分数；(ii)双极电压；(iii)主频率；(iv)碎裂指数；（v）