Wiskott-Aldrich综合征

1、 Wiskott-AldrichWiskott-Aldrich综合征综合征( Wiskott ( Wiskott Aldrich syndromeAldrich syndrome，WAS)WAS)又称湿疹、血小又称湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征，是一种严重的板减少伴免疫缺陷综合征，是一种严重的X-连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少、连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少、血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷、易患血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和淋巴瘤为特征。自身免疫性疾病和淋巴瘤为特征。 患病率（患病率（P Prevalence ） 发达国家流行病学研究显示新生儿中发达国家流行病学研究

2、显示新生儿中WAS 发病率为发病率为1 /100 万万 10 /100 万，如万，如不经造血干细胞移植，不经造血干细胞移植，WAS 蛋白蛋白( WASp) 表达阴性患儿生存期仅约表达阴性患儿生存期仅约15 岁岁。病病 因因 病病 机机 WASp 是一种仅在造血系统特异表达的细胞内是一种仅在造血系统特异表达的细胞内信号传导分子，调节肌动蛋白多聚化，影响细胞信号传导分子，调节肌动蛋白多聚化，影响细胞骨架及免疫突触形成。由于骨架及免疫突触形成。由于WASp 功能复杂，功能复杂，其基因突变导致的临床疾病亦十分多样。包括典其基因突变导致的临床疾病亦十分多样。包括典型型WAS、X-连锁血小板减少症连锁血小

3、板减少症( X linked thrombocytopenia，XLT) 、间歇性、间歇性X-连锁连锁血小板减少症血小板减少症( intermittent X linked thrombocytopenia， IXLT) 和和X-连锁粒细连锁粒细胞减少症胞减少症( X linked neutrapenia，XLN) 。近年关于。近年关于WAS 的分子和细胞学基础进的分子和细胞学基础进行了广泛和深入的研究，并取得了迅猛的发展，行了广泛和深入的研究，并取得了迅猛的发展，但关于其自身免疫性疾病、肿瘤和血小板减少的但关于其自身免疫性疾病、肿瘤和血小板减少的机制仍不清楚。机制仍不清楚。临床表现临床表现典

4、型典型病例具有病例具有血小板减少、湿疹、反复感染血小板减少、湿疹、反复感染表现，表现，但仅但仅有约有约25%的病例同时具有三联征表现。的病例同时具有三联征表现。临床表现临床表现 一、血小板减少和出血一、血小板减少和出血 超过超过80%的的WAS 和和XLT 患儿有出血表现。包患儿有出血表现。包括血便、瘀斑瘀点、咯血和血尿等出血倾向。重括血便、瘀斑瘀点、咯血和血尿等出血倾向。重者可出现威胁生命的消化道大出血、颅内出血。者可出现威胁生命的消化道大出血、颅内出血。 血小板减少伴血小板体积减小是该病持续、显著血小板减少伴血小板体积减小是该病持续、显著的特点。的特点。造成血小板减少的原因尚不清楚。造成血

5、小板减少的原因尚不清楚。临床表现临床表现 二、湿疹二、湿疹 约约80%的的WAS 患儿患儿可出现典型的异位性湿疹可出现典型的异位性湿疹，其范围和严重程度差异很大。引起湿疹的原因，其范围和严重程度差异很大。引起湿疹的原因尚不清楚。推测可能与尚不清楚。推测可能与IgE 升高和升高和Th1 /Th2 失衡有关。失衡有关。临床表现临床表现 三、感染三、感染由于由于广泛的免疫功能缺陷，广泛的免疫功能缺陷，WAS 患儿易患儿易感染各种感染各种病原病原，包括单纯疱疹病毒、肺炎链球菌、真菌等。，包括单纯疱疹病毒、肺炎链球菌、真菌等。由于由于WASp 仅表达于造血细胞，是肌动蛋白多聚仅表达于造血细胞，是肌动蛋白

6、多聚化和化和细胞骨架细胞骨架重塑的关键分子。重塑的关键分子。WAS 基因突变导基因突变导致各种致各种免疫细胞的免疫细胞的迁移、细胞骨架重塑，免疫突触迁移、细胞骨架重塑，免疫突触形成及细胞效应的形成及细胞效应的发挥异常发挥异常，导致包括，导致包括T 淋巴细胞淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核淋巴细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞、树突状细胞、树突状细胞( DC) 和粒细胞功能和粒细胞功能缺陷。缺陷。临床表现临床表现 四、自身免疫性疾病四、自身免疫性疾病 WAS 患儿常发生自身免疫性疾病，患儿常发生自身免疫性疾病，在美国和欧在美国和欧洲人群可高达洲人群可高达40% 72%。以自身免疫性溶。以自身免疫性溶血性贫

7、血、血管炎、关节炎和肾脏疾病最常见。血性贫血、血管炎、关节炎和肾脏疾病最常见。其次包括炎症性肠病、中性粒细胞减少症和血小其次包括炎症性肠病、中性粒细胞减少症和血小板减少性紫癜。板减少性紫癜。发生自身免疫性疾病是预后不良发生自身免疫性疾病是预后不良的高危因素的高危因素。临床表现临床表现 五、恶性肿瘤五、恶性肿瘤 WAS 肿瘤的发生率为10% 20%，以青春期和成年期多见。主要为淋巴网状恶性肿瘤，以EB病毒阳性的B 淋巴瘤最常见。此外也有个别胶质瘤、听神经瘤和睾丸癌的报道。WAS 相关肿瘤预后极差，确诊后仅有5% 的患儿生存期超过2 a。WASP结构和基因突变结构和基因突变 WASp 是一种由是一

8、种由502 个氨基酸组成的，个氨基酸组成的，造血系统特异的细胞内信号传导分子，负造血系统特异的细胞内信号传导分子，负责将胞膜信号传导至细胞核内，影响细胞责将胞膜信号传导至细胞核内，影响细胞骨架及免疫突触形成。骨架及免疫突触形成。 目前已报道目前已报道300 多种多种WAS 基因突变，分基因突变，分布于整个布于整个WAS 基因，较集中于第基因，较集中于第1 4 外显子与外显子外显子与外显子7 和和10。 WASp 的表达与的表达与WAS 的临床表型关系密的临床表型关系密切。切。WASP结构和基因突变结构和基因突变 WASp 的表达与的表达与WAS 的临床表型关系密的临床表型关系密切。切。 发生于

9、第发生于第1 3 外显子的错义突变多为外显子的错义突变多为WASp 阳性，常为阳性，常为XLT 表型。而淋巴细表型。而淋巴细胞不表达胞不表达WASp 或表达截短型或表达截短型WASp 常常是典型是典型WAS。WASp 阴性者更容易发生阴性者更容易发生自身免疫性疾病，往往预后较差。自身免疫性疾病，往往预后较差。诊断诊断 根据根据WAS 反复感染、湿疹、血小板减少和反复感染、湿疹、血小板减少和血小板体积减小血小板体积减小的临床表现，典型的的临床表现，典型的WAS 病例诊断并不困难。但是由于病例诊断并不困难。但是由于WAS 基因突基因突变类型多样，变类型多样，临床表现差异很大临床表现差异很大。对先天

10、性。对先天性或早发血小板减少伴小血小板的或早发血小板减少伴小血小板的男婴男婴，需警，需警惕惕XLT 的可能。的可能。WASp 的流式检测和的流式检测和WAS 基因分析是确诊手段。基因分析是确诊手段。对于对于WAS 的的高危儿必须进行产前诊断以避免缺陷儿出生高危儿必须进行产前诊断以避免缺陷儿出生。产前诊断的方法包括基于。产前诊断的方法包括基于DNA 测序的羊测序的羊水细胞分析和脐带血水细胞分析和脐带血WASp 流式检测。流式检测。治治 疗疗 WAS 的治疗方案需根据临床严重程度、病的治疗方案需根据临床严重程度、病程、程、WAS基因突变和基因突变和WASp 的表达情况的表达情况而定。而定。 对典型对典型WAS，支持治疗和抗生素的预防治，支持治疗和抗生素的预防治疗是必需的。此外，必要时可予疗是必需的。此外，必要时可予IVIG、血、血小板输注和脾切除。小板输注和脾切除。WAS 患儿如果不进行患儿如果不进行造血干细胞移植，终将死于感染、出血和恶造血干细胞移植，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症。性肿瘤等并发症。早期进行造血干细胞移植早期进行造血干细胞移植是目前治疗是目前治疗WAS 最有效的手段，最有效的手段，HLA 同同型同胞供体移植效果最佳。而型同胞供体移植效果最佳。而HLA 同型无同型无关供体移植后，关供体移植后，5a 存活率也可达存活率也可达71% 81%。治治