第十九章癌症的遗传学基础

1、The Genetic Basis of CancerCancer is now recognized as a genetic disorder at the cellular level that involves mutation of a relatively small number of genes. Many of these genes normally regulate passage through the cell cycle, and loss or inactivation of theses genes cause uncontrolled cell divisio

2、n and tumor formation. Environmental factors including viruses also play a role in the genetic alterations that causes the transition of normal cells into cancerous cells.一、细胞周期（一、细胞周期（cell cycle）1. 细胞周期的控制点（细胞周期的控制点（Checkpoints）The G1 checkpoint:DNA是否有损伤？是否有损伤？The G2 checkpoint: DNA 是否有损伤？是否有损伤？MG2

3、SG1The M checkpoint:纺纺锤体是否形成，动粒锤体是否形成，动粒是否与纺锤丝相连？是否与纺锤丝相连？The S checkpoint: DNA是否都复制了？是否都复制了？ G1/S过渡（过渡（transition）决定细胞是否进行决定细胞是否进行DNA复制。复制。（1）细胞周期的主要）细胞周期的主要checkpoints有两个：有两个： G2/M过渡（过渡（transition）决定细胞是否进行分裂。决定细胞是否进行分裂。2. 对细胞周期控制点的控制对细胞周期控制点的控制主要通过两类蛋白质之间的相互作用。主要通过两类蛋白质之间的相互作用。蛋白激酶（蛋白激酶（protein ki

4、nases）：）：当自身被激活后，能选择性地将靶当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。蛋白磷酸化。（控制细胞周期的）蛋白激酶。（控制细胞周期的）蛋白激酶。它们的活性随着细胞周期的进展而增它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。加或降低。（1 1）CDKs（cyclin-dependent kinases）（2）cyclins通过调节通过调节CDK的活性而控制细胞周期。的活性而控制细胞周期。它们的合成与降解随着细胞周期的进它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化。展而呈周期性变化。（3）CDK与与cyclin的相互作用的相互作用 对对G1/S 控制点的作用控制点的作用CDK4与与c

5、yclin D结合成复合物，激活结合成复合物，激活一系列的基因转录，启动一系列的基因转录，启动DNA复制。复制。 对对G2/M 控制点的作用控制点的作用大多数真核细胞中：大多数真核细胞中：CDK1与与cyclin B结合成复合物，激活结合成复合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。，引起核膜破裂。许多种癌的细胞的许多种癌的细胞的G1 checkpoint都发都发生了异常。生了异常。第二节第二节 控制细胞分裂的基因控制细胞分裂的基因一、调节细胞分裂的基因类型一、调节细胞分裂的基因类型1. 抑制细胞分裂的基因抑制细胞分裂的基因又称为又称为肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppresso

6、r genes）功能：功能：抑制细胞分裂。抑制细胞分裂。在细胞分裂时必须失活。在细胞分裂时必须失活。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。2. 促进细胞分裂的基因促进细胞分裂的基因又称为又称为原癌基因原癌基因（proto-oncogenes）。）。功能：功能：启动细胞分裂。启动细胞分裂。当细胞分裂需要停止时，必须失活。当细胞分裂需要停止时，必须失活。如果这些基因永久性如果这些基因永久性“on”时，细胞分裂时，细胞分裂就失去控制。就失去控制。原癌基因原癌基因癌基因（癌基因（oncogene）突变突变二、二、 癌的易患性（癌的易患性（predispositio

7、n）基因）基因三、肿瘤抑制基因三、肿瘤抑制基因1. 肿瘤抑制基类型肿瘤抑制基类型（1）细胞周期蛋白激酶抑制因子）细胞周期蛋白激酶抑制因子如如P16。调节或抑制细胞进入细胞分裂的某个特调节或抑制细胞进入细胞分裂的某个特定时期。定时期。（2）抑制细胞增殖的激素受体）抑制细胞增殖的激素受体 如肿瘤来源生长因子如肿瘤来源生长因子 的受体。的受体。（3）细胞周期控制点的蛋白）细胞周期控制点的蛋白当当DNA损伤或染色体异常时停止细胞分裂。损伤或染色体异常时停止细胞分裂。2. 几种常见肿瘤抑制基因几种常见肿瘤抑制基因（4）促进细胞程序性死亡（）促进细胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。）的蛋白。（5）

8、参与）参与DNA修复的酶类修复的酶类尽管尽管DNA修复酶类不直接抑制细胞增殖，但修复酶类不直接抑制细胞增殖，但DNA突变会使其它基因失活（如控制增殖的突变会使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引起癌变。基因）而引起癌变。（1）RB（retinoblastoma）基因）基因RB（视网膜瘤、眼癌）（视网膜瘤、眼癌）发病率：发病率：1/14000-1/20000发病年龄：发病年龄：1-3岁岁 RB基因基因常染色体常染色体隐性隐性基因。位于基因。位于13q。 RB的遗传的遗传i）家族性）家族性RB占眼癌的占眼癌的40%。常为双眼眼癌。常为双眼眼癌。呈常染色体呈常染色体显性显性遗传（病人的子女易患病）。

9、遗传（病人的子女易患病）。RB呈显性遗传的原因呈显性遗传的原因通过遗传获得其中通过遗传获得其中RB基因，虽然并不发病，基因，虽然并不发病，但很容易通过一次体但很容易通过一次体细胞突变成为纯合体细胞突变成为纯合体而发病。在系谱上反而发病。在系谱上反而呈现显性遗传特征！而呈现显性遗传特征！（类似的情况还有结肠癌（类似的情况还有结肠癌的的APC基因、基因、 乳腺癌的乳腺癌的BRCA1基因）。基因）。ii）非家族性）非家族性RB占占60%。常为单眼眼癌。常为单眼眼癌。发病年龄很大。发病年龄很大。同一个视网膜细胞同一个视网膜细胞的两个的两个RB基因都发基因都发生突变！生突变！ RB基因的产物基因的产物p

10、RB存在于所有的细胞类型的细胞核中；存在于所有的细胞类型的细胞核中；也存在于细胞周期的所有阶段。也存在于细胞周期的所有阶段。i）pRB的存在的存在ii）pRB的作用的作用在调节细胞周期在调节细胞周期G1S起重要作用。起重要作用。pRB在非磷酸化形式时，与在非磷酸化形式时，与E2F转录因转录因子家族成员结合，抑制子家族成员结合，抑制DNA复制所需的复制所需的蛋白基因的转录，细胞停留在蛋白基因的转录，细胞停留在G1期。期。cyclin D激活激活CDK4，CDK4使使pRB磷酸化，磷酸化，不能再与不能再与E2F结合，细胞进入结合，细胞进入S期。期。（2）p53 基因组的监护人（基因组的监护人（gu

11、ardian）视网膜瘤细胞中，两个视网膜瘤细胞中，两个RB基因突变导致不基因突变导致不能产生能产生pRB，E2F永远激活永远激活DNA合成所需合成所需的基因，使细胞通过的基因，使细胞通过G1/S checkpoint。编码一个转录因子。编码一个转录因子。p53突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等）。膀胱癌、结肠癌等）。估计估计50-60%的癌与的癌与p53的突变有关。的突变有关。 p53的作用的作用主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是其中最重要的是P21蛋白。蛋白。P21是一个是一个CDK的抑

12、制因子，能与的抑制因子，能与G1 期的期的Cdk-cyclin复合物结合，并抑制复合物结合，并抑制Cdk的活性的活性（如（如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在），结果细胞被阻止在G1期直到期直到DNA损伤被修复，然后损伤被修复，然后P53和和P21减少，细胞周期才能继续进行。减少，细胞周期才能继续进行。p35p21CDK4/cyclin DE2F激活激活抑制抑制磷酸化磷酸化RB/E2F释放释放DNA复制复制 p53的遗传的遗传p53的活性形式是的活性形式是4聚体。只要一个单体分子聚体。只要一个单体分子有突变，就不能形成有突变，就不能形成4聚体。聚体。等位基因中的一个突变就会使整个等

13、位基因中的一个突变就会使整个4聚体聚体不能形成，呈显性遗传。不能形成，呈显性遗传。p53杂合子导致癌症的频率是杂合子导致癌症的频率是90-95%。（3）乳腺癌基因（）乳腺癌基因（Breast cancer genes） BRCA1基因基因位于位于17q。85%的戴有一个的戴有一个BRCA1突变的妇女，都会突变的妇女，都会由于另一个由于另一个BRCA1等位基因的突变而导致等位基因的突变而导致乳腺癌。（与卵巢癌也有关）乳腺癌。（与卵巢癌也有关）虽然是隐性基因，但呈显性遗传。虽然是隐性基因，但呈显性遗传。位于位于13q。 BRCA2基因基因BRCA1和和BRCA2与与10%的乳腺癌有关。的乳腺癌有关

14、。BRCA1和和BRCA2基因产物的作用基因产物的作用 与与DNA双连断裂的修复有关。双连断裂的修复有关。BRCA1被磷酸化后与被磷酸化后与BRCA2、mRAD51等蛋白参与等蛋白参与DNA修复。修复。DNA损伤也同时激活损伤也同时激活p53，使，使DNA停止复制。停止复制。四、癌基因（四、癌基因（oncogenes）1. 原癌基因（原癌基因（proto-oncogenes）：）：正常情况下促进细胞分裂。正常情况下促进细胞分裂。2. 癌基因（癌基因（oncogenes）：）：原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制。去控制。3. 遗传特点：遗传特点：只需要一个

15、等位基因突变就可导致癌变。只需要一个等位基因突变就可导致癌变。显性基因。显性基因。4. 癌基因的种类癌基因的种类现已经发现现已经发现36种多。种多。几种有代表性的癌基因几种有代表性的癌基因5. 癌基因的起源癌基因的起源（1）第一个被发现的癌基因）第一个被发现的癌基因1910年，年，Francis Peyton Rous在研究记得在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现：结缔组织瘤（肉瘤）时发现：把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！认为提取液中有某种物质能够传播肉

16、瘤！数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。）。但但Rous获得获得1966年年Nobel prize。 Rous的工作的工作 RSV 单链单链RNA病毒。病毒。 反转录病毒（反转录病毒（retrovirus）。）。 gag（病毒内壳蛋白）病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）反转录酶）, 和和 env（病毒外壳蛋白）病毒外壳蛋白）能感染鸡，但不能引起肿瘤。能感染鸡，但不能引起肿瘤。 RSV的生活史的生活史基因组基因组RNA反反转录成转录成DNA, 插入宿主基因插入宿主基因组中成为组中成为前病前病

17、毒毒，转录出，转录出RNA并合成外并合成外壳蛋白，组装壳蛋白，组装成新的病毒颗成新的病毒颗粒。粒。动画演示动画演示反转录病毒的生活史反转录病毒的生活史反转录病毒的复制反转录病毒的复制反转录病毒的转录反转录病毒的转录 RSV的基因组的基因组线性线性RNA。LTR U5 gagpolenvU3 LTR正常正常RSV基因组包含基因组包含: gag（病毒内壳蛋白）病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）反转录酶）, env（病毒外壳蛋白）三个基因。病毒外壳蛋白）三个基因。两头各有一个两头各有一个LTR(长末端重复长末端重复) RSV引起肿瘤的原因：引起肿瘤的原因：v-src能够引起肉瘤的能够引起肉瘤的RS

18、V基因组中还有一个基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。第一个发现的癌基因。1977年，年，Michael Bishop 和和 Harold Varmus 在鸡和其他生物的正常细胞中发现了在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为基因的同源基因，称为c-src。The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal, or nearly normal, genes. LTR U5 gagpolenvU3

19、 LTRv-src 细胞癌基因：细胞癌基因：c-src v-src与与c-src的区别的区别c-src的第的第527位酪氨酸（位酪氨酸（Tyr527）（）（C末端末端倒数第倒数第6）通常被磷酸化使）通常被磷酸化使src失活。失活。磷酸化的磷酸化的Tyr527与与N端端SH2 domain结合，使结合，使激酶活性部位被包埋。激酶活性部位被包埋。当当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的激酶活性。后就能激活整个蛋白的激酶活性。v-src中，中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使缺失或突变成其它氨基酸，使src成为结构性激活蛋白。成为结构性激活蛋白。 S

20、rc的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和许多癌。造成细胞增殖和许多癌。以后又发现以后又发现v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等等病毒癌基因的正常细胞组分病毒癌基因的正常细胞组分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB6. 癌基因的形成机制癌基因的形成机制原癌基因通过三种机制转化为癌基因原癌基因通过三种机制转化为癌基因:（1）点突变）点突变原癌基因的点突变导致产生结构性激活原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。的蛋白。c-Src的的Tyr527突变，成为突变，成为v-Src。c-ras的第的第12个氨基酸（甘氨酸）和

21、第个氨基酸（甘氨酸）和第61个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因基因 v-ras。如：如：Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。是第一个被确认的非病毒性癌基因。（2）易位）易位染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的控制下，导致基因不适当地表达。控制下，导致基因不适当地表达。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易位到号染色体上）易位到14、2、22号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。导致过量表达。慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）的的费城染色体费城

22、染色体，是是9和和22号染色体易位，导致号染色体易位，导致bcr-abl 原癌基原癌基因融合。因融合。（3）原癌基因的原位扩增（原癌基因的原位扩增（amplification）原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。过量表达。人神经母细胞瘤中人神经母细胞瘤中v-myc基因复本多（基因复本多（N-myc）。）。细胞癌基因的扩细胞癌基因的扩增增第三节第三节 癌的遗传模型癌的遗传模型结肠癌结肠癌一、结肠癌（一、结肠癌（colon cancer）的类型）的类型1. 家族性腺瘤息肉（家族性腺瘤息肉（familial adenomatous polyposis，F

23、AP）常染色体显性遗传。常染色体显性遗传。2. 遗传性非息肉性结肠癌（遗传性非息肉性结肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）占结肠癌的占结肠癌的1%。占结肠癌的占结肠癌的2-4%。占占59%。3. 散发病例散发病例1. 遗传基础遗传基础APC基因的突变所致。基因的突变所致。（1）APC基因基因后期启动复合物（后期启动复合物（anaphase-promoting complex）基因是一个调节细胞分裂）基因是一个调节细胞分裂的基因。的基因。 APC的功能：的功能：细胞分裂进入分裂期（细胞分裂进入分裂期（M）的）的中期中期后，姐妹后，

24、姐妹染色单体仍然被一些蛋白复合物连在一起。染色单体仍然被一些蛋白复合物连在一起。i）启动姐妹染色单体分裂）启动姐妹染色单体分裂APC能指导降解后期抑制剂（能指导降解后期抑制剂（anaphase inhibitors ），使阻碍姐妹染色单体分裂的蛋白），使阻碍姐妹染色单体分裂的蛋白质失活。质失活。中期中期后期后期ii）启动降解细胞分裂期的各种）启动降解细胞分裂期的各种CDK后期结束时，后期结束时，APC指导降解细胞分裂期的指导降解细胞分裂期的各种各种CDK，使分到两极的染色体重新变细，使分到两极的染色体重新变细变长，核仁核膜形成。变长，核仁核膜形成。5q是一个肿瘤抑制基因。是一个肿瘤抑制基因。（

25、2）APC的突变与结肠癌形成的突变与结肠癌形成结肠息肉（结肠息肉（polyp）是癌前状态，其中的细是癌前状态，其中的细胞都在胞都在APC等位基因上有一次或两次突变。等位基因上有一次或两次突变。使细胞分裂失去控制，成为息肉。使细胞分裂失去控制，成为息肉。FAP相关的结肠癌的形成过程：相关的结肠癌的形成过程：在在FAP情况中，情况中，APC的突变是遗传而来的。的突变是遗传而来的。APC突变杂合体就足以形成结肠息肉。突变杂合体就足以形成结肠息肉。但多数情况下，结肠息肉的晚期，另一但多数情况下，结肠息肉的晚期，另一个等位基因个等位基因APC也突变了。也突变了。 癌前状态癌前状态正常结肠壁正常结肠壁密集

26、的结肠密集的结肠息肉息肉 肿瘤（肿瘤（tumor）形成）形成息肉中的某个细胞的息肉中的某个细胞的ras基因突变使细胞分基因突变使细胞分裂更快，形成良性腺瘤。裂更快，形成良性腺瘤。 晚期腺瘤（晚期腺瘤（late adenoma）形成）形成再发生再发生DCC基因突变才能成为晚期腺瘤。基因突变才能成为晚期腺瘤。ras位于第位于第12号染色体上。号染色体上。DCC位于位于18号染色体上。号染色体上。腺瘤癌化腺瘤癌化17p上的上的p53基因在发生突变，才能最终转基因在发生突变，才能最终转变成癌细胞。变成癌细胞。（3）FAP结肠癌形成过程的特点结肠癌形成过程的特点正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过多次突正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过多次突变。变。在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一次突变就可以使细胞变成恶性，癌症的发病次突变就可以使细胞变成恶性，癌症的发病