[医药卫生]原料药生产工艺及特性鉴定黄晓龙

1、1234原料药质量控制体系原料药质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程控制过程控制 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制前前 言言5二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读63.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息73.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息8步骤1步骤2步骤4 中间体4（化学名称，分子式）步骤3 质控点1步骤5精制 终产品（粗品）（化学名称，分子式） 终产品（化学名称，分子式）. SM1（化学名称，分子式）NNHO SM2（化学名称，分子式）CHONH2REt2NN

2、H2N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中间体3（化学名称，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中间体1（化学名称，分子式）溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2BrCO2tBu质控点3质控点4. 中间体2（化学名称，分子式）质控点2步骤1：ZnBr2，CH2Cl2 / 5060，23h步骤2：Pd/C-H2，甲苯步骤3：甲苯，NMP/ 加热回流 46h步骤4：CDI，甲醇 / 步骤5：浓硫酸，浓硝酸 精制：异丙醇，乙酸乙酯/ 室温，1.5MPa，1012h/ / 93.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息10成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔

3、丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息113.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息123.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息133.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息143.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息153.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息163.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息173.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息183.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息193.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息203.2.S.2

4、3.2.S.2 生产信息生产信息.参 数 控 制 范 围最 佳 反 应 条 件最 佳 反 应 条 件收 率收 率条 件 变 化条 件 变 化参 数 控 制 范 围213.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息223.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息233.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息243.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息253.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息263.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息273.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息283.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息293.2.S.2 3

5、.2.S.2 生产信息生产信息30三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读313.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定323.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定333.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定343.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定353.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定363.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定373.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定383.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2393.2.S.3 3.2.S.3

6、特性鉴定特性鉴定NCH3NH3O2NCNOH2+Catalyst+NCH3NCH3NCNNCOOHNCONH2403.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCOOHNCNNCNNCONH2NCNNaOHOH2NCONH2413.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCH3NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2423.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCONHNH2NCOOHNCONHNHCONNNNHNNHNNNNNNNH2+？433.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定NCOOHNC

7、ONH2NCONHNH2NH2-NH2443.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟肼杂质情况分析表异烟肼杂质情况分析表NCH3NCNNCONH2NCONHNH2NCH3NCN453.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟肼杂质情况分析表（续）异烟肼杂质情况分析表（续）NCOOHNCONH2463.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定47四、存在的问题四、存在的问题 工艺信息部分工艺信息部分起始原料选择不当起始原料选择不当工艺描述过于简略工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究与确认关键工艺与参数未作深入研究与确认过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体过程控制

8、缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制的控制注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模未提供工艺验证方案和验证报告未提供工艺验证方案和验证报告/批生产记录样稿批生产记录样稿48 特性鉴定部分存在的问题特性鉴定部分存在的问题未对所有的结构特征（如立体结构、结晶未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水水/结晶溶剂或者多晶型结晶溶剂或者多晶型 ）进行完整的确证进行完整的确证缺乏对杂质谱及其来源进行分析缺乏对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据及其限度制定提供依据49 附件附件2格式格式CTD格式：不仅是格式的简格式：不仅是格式的简单变化，其实质在于有效落实了全面系统的单变化，其实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。质量控制的理念。 生产工艺资料应全面反映工艺研发的过生产工艺资料应全面反映