降尿酸药物的新认识推荐课件

1、12021/8/22降尿酸药物的新认识降尿酸药物的新认识22021/8/22内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义12降尿酸药物的分类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点3 非布司他的特点及临床研究非布司他的特点及临床研究54 总结总结32021/8/22HUA的治疗路径的治疗路径高高尿尿酸酸血血症症痛风治疗路径痛风治疗路径痛痛风风症症状状/体体征征CV危危险因素险因素或或CV及代谢及代谢性疾病性疾病SUA420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男） 360(女女) SUA540mol/L生活指生活指导导3-6个月个月生生活

2、活指指导导+降降尿尿酸酸治治疗疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L)无效无效有有无无有有无无42021/8/22降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗疾病，开始治疗所有对象所有对象开始治疗开始治疗初级治疗目标初级治疗目标最终治疗目标最终治疗目标单位：单位：mg/dl 高尿酸血症伴高尿酸血症伴有痛风，有痛风，开始治疗开始治疗血尿酸52021/8/22尿酸持续达标促进痛风石溶解尿酸持续达标促进痛风石溶

3、解 将血尿酸长期控制在将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标尿酸持续达标”是痛风防治的关键。是痛风防治的关键。Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 200862021/8/22内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义12降尿酸药物的分类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点3 非布司他的特点及临床研究非布司他的特点及临床研究54 总结总结72021/8/22降尿酸药物降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤类：嘌呤类：别嘌醇别嘌醇

4、、羟基别嘌醇、羟基别嘌醇 非嘌呤类：非嘌呤类：非布司他非布司他促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：新型促尿酸排泄药：URAT1URAT1抑制剂抑制剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物种类82021/8/22高尿酸血症的饮食治疗高尿酸血症的饮食治疗 n荟萃分析显示，严格荟萃分析显示，严格饮食治疗饮食治疗大约可以使血尿酸降低大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 严格的饮食控制难以长期坚持。严格的饮食控制难以长期坚持。 1.Curr Opin Rheum

5、atol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。92021/8/22l别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂l于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖 别嘌呤醇102021/8/22l价格低廉，历史长l从“源头”控制尿酸l可用于肾结石、肾功能不全的患者l在西方，长期作为首选药物 别嘌

6、醇的特殊地位112021/8/22别嘌呤醇别嘌呤醇作用机制作用机制 结构和嘌呤类似结构和嘌呤类似-非选择性抑制酶活性非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。 导致不良反应较多，毒副作用比较大 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。别嘌呤醇别嘌呤醇n起始剂量起始剂量100mg/d100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d50mg/dn每周可递增每周可递增5050100mg100mg，一日最大量，一日最大量 600mg600mgn-

7、 Ccr60ml/min- Ccr60ml/min，推荐剂量为，推荐剂量为50mg-100mg/d50mg-100mg/d - Ccr15ml/min - Ccr15ml/min， 禁用禁用 用法用法122021/8/22l轻者l固定性红斑型l麻疹样红斑型l荨麻疹型l玫瑰糠疹型 别嘌醇引起的皮疹132021/8/22l重者l重症多形红斑型（SJS）l大疱性表皮坏死松解型 （TEN）l剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹142021/8/22 1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物其代谢产物 6-羟基苯溴马隆羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为有生物

8、活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少达标率高、副作用少 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布司他联合应用。该药可与别嘌呤醇或非布司他联合应用。 6.与与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。间存在相互影响。 苯溴马隆苯溴马隆152021/8/22 苯溴马隆的特点苯溴马隆的特点作用机理作用机理 促进尿酸排泄促进尿酸排泄起效时间起效时间 快快，41.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；路结石

9、；2. 严重肾结石患者禁用严重肾结石患者禁用3. 血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除或内生肌酐清除 率率20ml/min时禁用；时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致等导致尿液排尿液排出障碍的疾病出障碍的疾病禁用；禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的下降引起的尿酸大量产生或过度排泄尿酸大量产生或过度排泄时时相对禁忌。相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆苯溴马隆作用部位作用部位172021/8/22内容内容 高尿酸血症治疗目标及意义高尿酸血症治疗目标及意义12降尿酸药物的分

10、类及药物特点降尿酸药物的分类及药物特点3 非布司他的特点及临床研究非布司他的特点及临床研究54 总结总结182021/8/22 20042004年年初在日初在日本申请本申请上市上市 20082008年年1010月欧洲月欧洲EMEAEMEA 上市上市 20092009年年2 2月月美国美国FDAFDA批批准上市准上市 2012ACR2012ACR指南指南推荐推荐高尿酸血高尿酸血症治疗一线用症治疗一线用药。药。非布司他非布司他 u 非布司他（非布司他（FebuxostatFebuxostat）由日本帝）由日本帝人公司研发，为人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂酶抑制剂u 美国美国

11、FDAFDA批准的适应症用于痛风高尿批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗酸血症治疗u 痛风性肾病的首选药物痛风性肾病的首选药物u 高尿酸血症、痛风患者药物治疗的高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药一线用药2021/8/2219欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年 EULAR指南建议：20

12、21/8/2220 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年 ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物212021/8/22PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸 作用机制作用机制 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程

13、嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶222021/8/22n同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化 作用机制作用机制232021/8/22药代动力学药代动力学 n 吸收：生物利用度47%。食物不

14、影响其降尿血酸效果n 分布：血浆蛋白结合率99.2n 半衰期 ：58hn 代谢：药物主要经肝脏代谢n 排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄242021/8/22别嘌呤醇别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他非布司他肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中排泄肾脏肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物谢后成为活性产物- -羟基嘌呤，羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，所以，肾功能不全的患者需要调肾功能不全的患者需要调整剂量整剂量。排泄路径：非布

15、司他是在肝脏代谢排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，和尿，所以轻、中度肾功能不全患所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。者，无需调整剂量。非布司他非布司他肝脏肝脏252021/8/22非布司他持久控制非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作血尿酸、痛风不再发作n 非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者维持UA420mol/L420mol/L时时，起始药物治疗起始药物治疗3.3.高尿酸血症高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标的治疗目标为为血尿酸血尿酸360mol/L360mol/L，痛风患者血尿