小细胞肺癌分子标志物PARP1探究进展

1、小细胞肺癌分子标志物parp1探究进展摘要小细胞肺癌是一个侵袭性强的恶性肿瘤，其转移 性和治疗效果均与非小细胞肺癌不同。肺癌的临床预后的改 善，越来越多的与建立在致病机制基础上的分子标志物的靶 向治疗有关。虽然已知小细胞肺癌有很多基因变异，但尚未 明确某些分子靶向治疗能够延长小细胞肺癌的生存期。近年 来，研究发现parp1可以作为治疗小细胞肺癌患者的潜在靶 点，小细胞肺癌对parp抑制剂有显著的敏感性。本文主要 就parp1作为分子靶向治疗基因在小细胞肺癌中的研究进展 进行详细总结。关键词parp1；小细胞肺癌；分子靶向治疗中图分类号r734. 2 文献标识码a 文章编号 1673-7210

2、(2012) 12 (b) -0066-03小细胞肺癌(small cell lung cancer, sclc)的 发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相 关。在美国，小细胞性肺癌(sclc)在肺癌中占13%1。 与比较常见的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, nsclc)相比,sclc的特点是侵袭性更强，倍增时 间更快，生长分数更高，转移更快。临床表现的不同也反映 其治疗缓解效果的不同。相对于nsclc, sclc初始化疗和放 疗的效果更好，但易发生继发性耐药，易复发。因此，sclc的治疗效果仍然令人失望，5年生存率小于10%lo尽管nscl

3、c患者的标准化疗总缓解率低，但携带表皮生 长因子受体(egfr)突变或者eml4-alk融合基因的亚群针 对靶向治疗有很高的总缓解率2-6 o已知sclcs中基因变 异，包括rb基因缺失7、c-kit基因过表达8、端粒酶活 化、c-myc基因扩增10与p53基因突变11-12 o然而, 至今临床上并未成功针对这些基因进行靶向治疗。所以，寻 找类似nsclc的egfr和eml4-alk有效的靶向治疗基因对 sclc非常重要。近期，byers等13研究发现parp1可以作为治疗sclc 患者的潜在靶点，已有研究显不在乳腺癌和卵巢癌治疗中有 很多临床药物是parp的抑制剂，parp抑制剂药物的使用可

4、 以明显降低sclc的进展。1 parp1的基本特征parp (poly adp-ribose polymerase)是参与 dna 修 复的多聚酶家族。parp 1和parp2是parp家族中研究最多的两种酶。环境暴露(如离子辐射)及dna复制会导致dna损伤。dna损伤则可以通过以下机制进行修复：碱基切除修复(base excision repair, ber), 错配修复 (mismatch repair, mmr),核昔酸切除修复(nucleotide excision repair, ner), 单链退火 (single strand armealing,ssa),同源重组(homo

5、logous recombination, hr)和非 同源末端连接（nonhomologous end joining, nhej） 14 o parp是利用ber途径进行dna修复15。parp1有3个结构 域，其功能分别是：dna结合、自调和催化功能。dna断裂 会导致parp1的募集并与dna损伤位点结合，parp1的催化 活性增强，并形成长的分枝状的聚（adp-核糖）（par）链。 par的净负电荷可以启动ber途径中的dna修复蛋白募集至 dna损伤位点，parp1接着从损伤位点移除。除了在ber途 径中的作用，parp1在hr和nhe途径中也有一定作用16。2 parp1及其抑制

6、剂的临床应用研究parp1在很多种癌症中都过表达，尤其在乳腺癌中17, 其表达与癌症的总预后相关。1980年，首次研究发现parp 抑制剂可通过增强dna损伤而提高细胞毒性化疗的疗效 18。parp抑制剂处于临床开发阶段，其机制主要通过模拟 烟酰胺腺嚓吟二核昔酸结构，结合酶催化结构域，抑制其自 身调节，继而使酶从dna损伤位点释放。同时，parp抑制剂 也可以组织其他修复蛋白移至dna损伤部位16 o临床上有一些parp抑制剂正在临床试验，包括 rucaparib （co-338、ag014699. pf-0367338, 口服或静脉 注射），iniparib （bsi-201）, olapa

7、rib （azd-2281, oral）, veliparib （abt-888, 口 服），mk-4827, bmn-673, cep-9722 （口服）和e7016 （gpi 21016, 口服）。与正常组织（例如 胃肠黏膜或者骨髓）相比，当dna损伤只选择性地发生在肿 瘤组织时，parp抑制剂可以增强细胞毒性化疗的疗效16 o 临床试验中，parp抑制剂作为单一用药，与brca突变或者 dna损伤治疗相关。已有研究证实olaparib单一用药在 brca1/2胚系突变的乳腺癌或者卵巢癌患者中有效19-21, 在brca突变,尤其是在对钳类敏感的卵巢癌患者中用药缓 解率大于40%。亦有研究

8、提示parp抑制剂通过hr途径损害 dna修复作用使散发性卵巢癌患者获益。其他dna修复途径 有缺陷的肿瘤的类型，如微卫星不稳定，也可能对ber途径 的抑制剂敏感22。3小细胞肺癌与parp1及其抑制剂sclc约占肺癌的20%,恶性程度高，倍增时间短，转移 早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生 继发性耐药，容易复发，其治疗以全身化疗为主。sclc发生 的分子机制的研究较多，提示sclc的发生可能包含多种基 因的参与。迄今为止，已明确sclc有多种基因变异，包括 rb基因缺失7, c-kit基因过表达8、端粒酶活化9、 c-myc基因扩增10与p53基因突变11-12 o目前sc

9、lc的 治疗以化疗为主，可以联合或序贯放疗，对于不到5%的仅限 于肺实质内的早期患者考虑手术治疗。局限期sclc以同步 放化疗或化疗、放疗序贯治疗为主，同步放化疗优于序贯治 疗，同步放化疗应尽早，并应给予预防性全脑放疗，预防性 全脑放疗对生存的益处显著。广泛期sclc以化疗为主，择 期行局部或转移灶治疗23。针对上述的小细胞肺癌的各种 基因变异，人们尝试寻找出类似nsclc的egfr及eml4-alk 的分子靶向治疗，但至今尚未找出明确的基因靶向治疗基 因。 近期，byers等13综合应用蛋白质组学和转录组 基因分析，检测sclc和nsclc的导致其临床行为不同的分 子水平的差异。研究发现，s

10、clc的一些受体酪氨酸激酶表达 水平较低，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase , pi3k ) 和 ras/丝裂原活化蛋白 (mitogen-activated protein, map) /细胞外信号调节激 酶(extracellular signal-regulated kinase, erk)激 酶(mek)的信号转导途径下调，但是，e2f1调节因子，包 括组蛋白甲基化转移酶(ezh2),胸昔酸合成酶，凋亡介导 体及dna修复蛋白都明显表达上调。特别是作为dna修复蛋 白及e2f1共激活因子的parp1,在sclc中，其mrna和蛋白 水平表达都很高。

11、parp1和ezh2敲除后，sclc的生长受到 抑制。研究者随即选择了 parp1作为分子靶向治疗，并选择 parp抑制剂对sclc疗效进行评估。研究者选择parp1作为 靶向治疗，主要基于两个原因。首先，parp抑制剂已经在其 他种类的肿瘤中进行相对成熟的临床应用研究。例如，在乳 腺癌和卵巢癌的临床试验中，parp抑制剂在钳类敏感的肿瘤 中活性增强，而sclc对钳类也高度敏感，所以parp成为sclc 的潜力很强的候选靶向治疗基因22 o其次，parp1是e2f1 的共激活因子，因此parp抑制剂可以通过直接阻断双链dna 损害修复或者抑制e2f1调节的dna修复蛋白表达起作用， 继而进一步

12、削弱dna的修复作用，间接增强其他通过诱导双 链dna断裂治疗方案的疗效13 o以往的研究表明parp抑制剂与放疗或者dna损伤药物(例如拓扑异构酶抑制剂)协同作用24-25 o byers等13 测试了单独使用parp抑制剂和联合使用顺钳和依托泊昔或 者伊利替康的疗效，结果发现parp抑制剂azd2281及 ag014699在sclc中有单剂活性。parp1水平与sclc对parp 抑制剂的敏感性相关，较高的parp1水平使sclc对azd2281 敏感性增高(p = 0. 006)o此外，研究者还发现sclc对 parp抑制剂的敏感性比nsclc显著增高，parp抑制剂还可 以增强化疗疗效

13、。更令人瞩目的是，与带有brca1或者pten 突变的乳腺癌细胞相比，小细胞肺癌细胞对parp抑制剂的 敏感性相当或更强。azd2281与化疗相结合治疗sclc疗效相 对好些。研究者还发现在使用olaparib或者放疗之后sclc 细胞出现rad151富集现象增强，提示同源重组的缺陷可能 是parp抑制剂敏感的原因之一13, 26 o4结语sclc的发生、发展与多种基因变异有关，而parp1对其 尤其重要。在sclc中，parp1的mrna和蛋白水平表达都很 高。已有的前临床研究证实sclc对parp1抑制剂有很强的 敏感性。sclc对parp1抑制剂的敏感性与parp1水平呈正相 关。scl

14、c对parp1抑制剂的敏感性比nsclc髙。综上所述，parp1可以成为sclc的潜在靶向治疗基因， 但是parp1抑制剂与其他化疗药物或其他治疗方式的联合应用还需要进一步的临床研究。参考文献1 govindan r, pagen, morgensztern d, etal.changingepidemiologyofsmall-celllungcancer in the unitedstatesover thelast30years : analysisofthesurveillance ,epidemiologic, and endresuitsdatabasej.jclin oncol,

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