疟疾与青蒿素

1、疟疾与青蒿素 一、疟疾简介 二、疟原虫的发育 三、青蒿素的发现及简介 四、关于青蒿素抗疟疾机制的假说 五、展望一、疟疾简介 疟疾是疟原虫通过蚊虫叮咬传播后，寄生在人体内引发的传染性疾病。疟疾的发病症状主要表现为：发热、肝脾肿大、出汗、贫血等，除此之外，还会引起脑、肺、肠胃型疟疾，病情严重者还会危及性命。由于疟疾的发病快、流行广和高死亡率特性，使其与艾滋病、肺结核一起被列为国际上3大灾难性疾病。 人类的抗疟疾斗争已有相当长的历史，疟疾发病快、死亡率高、流行性广，是目前除了艾滋病、肺结核以外的最严重的传染性疾病。全球化进程的推进和日益频繁的国际交往，使得疟疾逐渐成为肆虐全球的公共卫生问题，尤其是在

2、非洲区域的国家。多年来，中国的抗疟疾防治工作从整体上看貌似得到了有效的控制，但随着经济的快速发展，不断增加的流动人口使中国抗疟疾工作面临着十分严峻的挑战。疟疾一方面威胁着人类的健康，另一方面，对于发展中国家而言，疟疾对于经济发展仍存在巨大的制约作用(1)红细胞外期红细胞外期(简称红外期简称红外期)：当唾腺中带有成熟子孢子的雌：当唾腺中带有成熟子孢子的雌性按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液进入人体，约经性按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液进入人体，约经30分钟后分钟后随血流侵入肝细胞，摄取肝细胞内营养进行发育并裂体增殖，随血流侵入肝细胞，摄取肝细胞内营养进行发育并裂体增殖，形成红细胞外期裂殖体。成熟的红细胞

3、外期裂殖体内含数以形成红细胞外期裂殖体。成熟的红细胞外期裂殖体内含数以万计的裂殖子。裂殖子胀破肝细胞后释出，一部分裂殖子被万计的裂殖子。裂殖子胀破肝细胞后释出，一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬，其余部分侵入红细胞，开始红细胞内期的发巨噬细胞吞噬，其余部分侵入红细胞，开始红细胞内期的发育。育。 二、疟原虫的发育 (2)红细胞内期(简称红内期)：红细胞外期的裂殖子从肝细胞释放出来，进入血流后很快侵入红细胞。侵入的裂殖子先形成环状体，摄取营养，生长发育，经大滋养体、未成熟裂殖体，最后形成含有一定数量裂殖子的成熟裂殖体。红细胞破裂后，裂殖子释出，其中一部分被巨噬细胞吞噬，其余再侵入其他正常红细胞，重复其红细

4、胞内期的裂体增殖过程 三、青蒿素的发现及简介 1971年以来,中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方,结合实践经验,发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上,于1972年从青蒿中分离出活性物质青蒿素,并于1976年通过化学反应、光谱数据和X射线单晶衍射方法证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯,分子式为C15H22O5。青蒿素具有速效、高效和低毒的优点，是继乙胺嘧啶、伯喹、氯喹之后特效的抗疟疾药，尤其对抗氯喹疟疾和脑型疟疾有特殊的疗效。四、关于青蒿素抗疟疾机制的假说自由基和氧化损伤假说自由基和氧化损伤假说由于青蒿素类抗疟药化学结构中含有一个由于青

5、蒿素类抗疟药化学结构中含有一个过氧基团过氧基团,而且一旦该而且一旦该过氧桥过氧桥结构被破坏结构被破坏,其抗疟活性便随之消失。其抗疟活性便随之消失。因此,合乎逻辑的推理是,青蒿素类抗疟药特异性地浓集在疟原虫细胞内并释放出活性氧或产生自由基,从而对疟原虫的膜系统或生命大分子产生氧化损伤。 青蒿素类抗疟药的抗疟活性可以被氧化剂青蒿素类抗疟药的抗疟活性可以被氧化剂(包括过包括过氧化氢酶氧化氢酶)、自由基清除剂、自由基清除剂(如维生素如维生素 E)所抑制。所抑制。青蒿素青蒿素-血红素复合物能氧化细胞膜上的巯基血红素复合物能氧化细胞膜上的巯基,而而单独使用青蒿素则不能氧化细胞膜上的巯基单独使用青蒿素则不能

6、氧化细胞膜上的巯基,所以所以青蒿素类化合物通过血红素铁离子的氧化还原作青蒿素类化合物通过血红素铁离子的氧化还原作用而产生抗疟活性。用而产生抗疟活性。 其中的铁离子起着至关重要的作用其中的铁离子起着至关重要的作用, 铁离子能催化有机过氧化物的分解而产生自由铁离子能催化有机过氧化物的分解而产生自由基基, 这些自由基可以损伤有机体的膜系结构或者烷这些自由基可以损伤有机体的膜系结构或者烷化生物大分子化生物大分子,从而造成生物体的死亡。从而造成生物体的死亡。 二价铁离子依赖的抗疟疾作用二价铁离子依赖的抗疟疾作用 多数人认为多数人认为二价铁离子介导了青蒿素衍生物的二价铁离子介导了青蒿素衍生物的抗疟作用抗疟

7、作用,该作用与青蒿素的化学结构密切相关。该作用与青蒿素的化学结构密切相关。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后,疟原虫体疟原虫体内的血红蛋白酶内的血红蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸酸,同时释放出血红素和游离的二价铁离子同时释放出血红素和游离的二价铁离子; 二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解解,产生大量以青蒿素炭原子为中心的产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活自由基和活性氧性氧(reactive

8、 oxygen species,ROS),它们将修它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构疟原虫生物膜结构,最终导致疟原虫死亡最终导致疟原虫死亡 干扰疟原虫体内的表膜表膜-线粒体线粒体功能，导致虫体结构的全部瓦解。 这个过程主要为：青蒿素分子结构中的过氧青蒿素分子结构中的过氧基通过氧化产生自由基，自由基与疟原虫蛋白结基通过氧化产生自由基，自由基与疟原虫蛋白结合，进而作用于疟原虫的膜系结构，破坏其泡膜、合，进而作用于疟原虫的膜系结构，破坏其泡膜、核膜以及质膜，使其线粒体肿胀且内外膜脱落，核膜以及质膜，使其线粒体肿胀且内外膜脱落，

9、最终破坏疟原虫的细胞结构和功能，在这个过程最终破坏疟原虫的细胞结构和功能，在这个过程中，疟原虫细胞核内的染色体也会受到影响。中，疟原虫细胞核内的染色体也会受到影响。 光学和电子显微镜观测结果显示，青蒿素可以光学和电子显微镜观测结果显示，青蒿素可以直接进入疟原虫的膜系结构，可以有效地直接进入疟原虫的膜系结构，可以有效地阻断阻断疟疟原虫依赖的宿主红细胞浆的原虫依赖的宿主红细胞浆的营养供给营养供给，进而对疟，进而对疟原虫的表膜原虫的表膜线粒体功能造成干扰（而非干扰其线粒体功能造成干扰（而非干扰其叶酸代谢），最终导致疟原虫虫体的全部瓦解。叶酸代谢），最终导致疟原虫虫体的全部瓦解。 一些异议 抑制血红素

10、降解第一步反应的蛋白酶抑制抑制血红素降解第一步反应的蛋白酶抑制剂剂 Ro40-4388 与奎宁有拮抗作用与奎宁有拮抗作用, 但与青但与青蒿素既无拮抗作用蒿素既无拮抗作用, 也无协同作用也无协同作用, 提示与提示与亚铁血红素的相互作用对青蒿素抗疟作用亚铁血红素的相互作用对青蒿素抗疟作用可能不是必需的可能不是必需的. 除此以外除此以外, 青蒿素不止在疟原虫将血红蛋白青蒿素不止在疟原虫将血红蛋白降解为血红素的红内期具有抗疟作用降解为血红素的红内期具有抗疟作用, 其他其他时期同样可以抑制疟原虫的生长时期同样可以抑制疟原虫的生长. 其他的假说 增加细胞内钙离子水平 有学者认为青蒿素的抗疟疾作用可能与其抑

11、制疟原虫肌浆 内质网膜钙离子依赖的ATP酶(SERCA)活性有关。疟原虫SERCA与人体的内质网ATP酶功能十分相似。正常情况下,这种酶可以通过将钙离子排出细胞外来调节细胞内的钙离子水平。青蒿素抑制SERCA活性可使细胞内钙离子水平升高,细胞随之凋亡,给予内质网钙离子抑制剂Thapsigargin可以竞争性抑制青蒿素对SERCA的作用。而且,即使青蒿素阻断了疟原虫SERCA的活性,促使细胞死亡,但并不影响正常细胞的钙排出活动。 此外还有一些蛋白靶点(TCTP, Pfmdr1, Pfcrt和PfATP6)假说. 五、青蒿衍生物 由于疟原虫的抗药性，单纯的青蒿素药物已不能满足抗疟的要求，因此催生了多种青蒿素衍生物的合成，以应对疟原虫的抗药性。 青蒿素类衍生物是在保留青蒿素分子骨架的基础上，引入或去掉一些会大大影响青蒿素抗疟活性的基团。例如，青蒿素分子结构中的酮基经过还原反应后形成的双氢青蒿素的抗疟活性强于纯青蒿素。 另外，酮基还原后衍生出的羧酸酯类、醚类、碳酸酯类衍生物的研究也很广泛。这些衍生物结构上的变化极有可能是由于影响药物在体内与受体的结合、药物的传输过程或影响对疟原虫有毒杀作用的活性物质的稳定性来改变其抗疟活性 六、展望 青蒿素抗疟疾的机制还有待进一步的研究，若