枸橼酸钾缓释片生产研究

1、枸椽酸钾缓释片生产研究【摘要】文章分析了枸椽酸钾缓释片的制备并考查 其体外释放机制。【关键词】枸椽酸钾缓释片工艺【中图分类号】r158【文献标识码】a【文章编号】 2095-6851 （2014） 2-0478-01枸椽酸钾于1985年被美国fda批准为单味药治疗远端 肾小管酸中毒、低枸椽酸尿性草酸钙结石及尿酸结石伴或不 伴有含钙结石，对泌尿系各类结石均有防治作用。由于枸椽 酸钾属于极易水溶性药物，每片剂量很大，采用通常的骨架 缓释技术，片重会达到lg左右，导致患者吞服困难；而且 骨架缓释片制备工艺复杂，缓控释材料用量大、成本高。国 内已有将枸椽酸钾制成5. 5 mm的球状异型缓释片的文献报

2、道，该制剂片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次， 患者的顺应性差。为此，笔者尝试以自制改性聚丙烯酰胺树 脂作为水性包衣材料制备枸椽酸钾缓释片，片重适中，每次 只需服用2片，工艺简便，成本低廉，不需添加任何增塑剂, 也不必进行后期加热膜愈合。1仪器与试药1.1药品与试剂：枸椽酸钾（新宁制药有限公司）；枸椽 酸钾对照品（金测分析技术天津有限公司）；聚乙烯毗咯烷 酮（pvp k30,广州南方化玻公司，化学纯）；微晶纤维素（淮 南山河药用辅料有限公司）；滑石粉（桂林桂广滑石开发有 限公司）；无水硫酸铜（广东陇西化学厂，分析纯）；无水乙 醇（广州化学试剂厂）。1.2仪器：thp型花篮式压片机（上海天

3、翔健台制药机 械有限公司）；w-71-g型喷枪（日本大阪公司）；by-600型 薄膜包衣机（扬州诺亚机械有限公司）；c651直联式空气压 缩机（泉州华达机械有限公司）;zrs-6型智能药物溶出仪（天 津大学无线电厂）；紫外分光光度计（北京莱伯泰科仪器有 限公司）。2方法与结果2. 1枸椽酸钾片芯制备：称取枸椽酸钾原料药200 g, 微晶纤维素10 g,等量递增混匀，过80目筛。以质量分数 10%pvp乙醇溶液（乙醇体积分数80%）为黏合剂，湿法制粒, 过20目筛，置烘箱50 9干燥2 h,整粒，加入适量硬脂酸 镁，混合均匀，压片。片重约576 mg （标示量为540 mg）。2.2包衣过程：称

4、取自制聚丙烯酰胺树脂适量，加体积 分数95%乙醇于60 "水浴溶解。滴加入等量蒸憎水并不停 搅动，使瞬时产生的不溶物能逐渐溶解，待生成乳白色混悬 液时，将剩余蒸馆水全部加入。70 °c水浴挥干乙醇，300目 筛过滤，得淡乳白色溶液，加入适量滑石粉以防止包衣过程 粘片。片芯置于包衣机中，片床温度控制45 °c左右，压力 控制0.20.4 kpa,鼓风吹干后反复喷涂至水分散体用尽。 包衣初期，应控制低速喷液，待片芯表面包覆少量衣膜后， 可提高喷液速度直至包衣结束。2. 3检测方法建立2. 3. 1标准曲线绘制精密称取枸椽酸钾对照品适量，用 水配成质量浓度为1. 128

5、 mg/ml的溶液作为储备液。精密量 取储备液 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 inl 置 50 ml 量瓶中， 加2. 5 mg/ml cus04溶液5 ml,定容后摇匀静置10 min, 另取cus04溶液5ml定容至50ml作为空白对照。在(240±2) nm波长处测定吸光度。枸椽酸钾质量浓度在11.286768 ug/ml范围内，与吸光度呈良好线性关系，其回归方程为 a=0. 0116 p+0.0107, r=0. 999 6o2. 3. 2加样回收率试验精密称取已知含量的样品(约相 当于含有枸椽酸钾25 mg)共9份，置100 ml量瓶内，分别 加入10. 25 m

6、g/ml枸椽酸钾对照品溶液1、3、5 ml,每个浓 度平行3份，按“2.3.1”项方法测定吸光度。样品平均加 样回收率为98. 9%, rsd=1. 60% (n=9)o2. 3. 3含量测定方法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当 于含枸椽酸钾50 mg)置100 ml容量瓶中，加入适量蒸镭水, 超声20 min,定容至刻度，过滤。精密量取续滤液3 ml置 50 ml容量瓶中，加入2. 5 mg/ml cus04溶液5 ml,加蒸馆 水至刻度，按“2. 3.1 ”项方法测定吸光度。2. 3. 4体外释放度测定按2010年版中国药典二部附 录c第一法，取6片枸椽酸钾缓释片放入转浆

7、中，以蒸馆 水900 ml为溶出介质，温度(37±0. 5) °c,转速50 r/min, 在0.5、1、3 h时分别取溶液8 ml,用0. 8 um微孔滤膜过 滤，并及时在容器中补加蒸馆水8mlo弃去初滤液，精密量 取续滤液3 ml,置50 ml容量瓶内，加入cus04溶液5 ml, 以蒸馆水定容，摇匀后待用。以稀释相同倍数的cuso4溶液 作为空白，在240 nm波长处测定吸光度，计算每片在不同 时间的释放量。2.4处方优化：根据预试验结果确定影响枸椽酸钾缓释 片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量(a, g/100 g枸椽酸钾 片芯)及滑石粉用量(b, g/100 g枸椽酸

8、钾片芯)。根据美 国药典标准，并参考2010年版中国药典附录缓释片 要求，枸椽酸钾缓释片0.5 h. 1 h、3h释放率(q)分 别为标示量的35%55%, 50%70%和80%以上。参照硝苯地 平缓释片综合评分的设计思想5,以q0.5 h和qlh越接 近中间值为佳,(q0. 5 h-45%) 2+ (qi h-60%) 2 1/2 反映 了 05 h、1 h时释放度的偏差，此偏差值越小越佳；3 h时 应释放80%以上，q3 h值应越大越佳。故以q为基础，设计 综合评分 yy二q3 h- (q0. 5 h-45%) 2+ (qi h-60%) 2 1/2 值为筛选指标。对以上两个因素进行考察，

9、每因素分设3水 平，以正交表l9 (34)安排试验，以体外释放度为指标，分 别对结果进行分析，正交试验结果可知，最优处方为a3b3, 即100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 .滑石粉0.38 go2. 5优选处方验证：根据正交试验结果a3b3条件制备3 批样品，体外释放特性和重现性良好。3讨论市面上聚丙烯酸树脂包衣一般需添加10%25%增塑剂， 并在包衣后期加热进行高温膜愈合。本文采用自制的新型聚 丙烯酸树脂，制成水分散体包衣，不需添加增塑剂及后期加 热膜愈合，减少了配伍禁忌几率，简化了工艺流程，安全环 保。在测定及包衣过程中，需注意以下问题：（1） cus04与 枸椽酸盐络合过程是可逆的，要保证cus04过量，使络合物 稳定，摇匀后放置10 min,保证络合完全；（2）由于枸椽酸 钾水溶性极强，在包衣初