妊娠期血栓形成倾向及用药上课讲义

1、妊娠期血栓形成倾向及用药 血栓形成倾向即个体容易发生血栓栓塞，也称易栓症(thrombophilla)。是由于遗传缺陷或后天获得性因素出现凝血纤溶活性失衡，导致患者容易发生血栓形成的一类病症。遗传性易栓症三、遗传性纤溶蛋白缺陷1. 异常纤溶酶原血症2. 组织型纤溶酶原活化物(tPA)缺陷症3. 纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多症4. 凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物（TAFI)增多四、遗传性代谢缺陷1. 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)变异型677T（高同型半胱氨酸血症）2. 富组氨酸糖蛋白增多症3. 高脂蛋白a血症遗传性易栓症五、遗传性凝血因子水平升高：FVIII、IX、XI、vWF

2、等因子六、血型非O血型遗传性易栓症的人种差异获得性易栓症一、易栓疾病1. 抗磷脂综合征2. 恶性肿瘤3. 骨髓增生性疾病4. PNH5. 获得性抗凝蛋白缺乏(肾病综合征)6. 急性内科疾病二、易栓状态1. 高龄2. 长时间制动3. 创伤及手术4. 妊娠和产褥期5. 口服避孕药及激素替代疗法6. 肿瘤放化疗(CHF、严重呼吸疾病等)7. 炎性肠病7. 中心静脉插管8. 使用造血生长因子9. 血栓形成既往史获得性易栓症一、易栓疾病1. 抗磷脂综合征2. 恶性肿瘤3. 骨髓增生性疾病4. PNH5. 获得性抗凝蛋白缺乏(肾病综合征)6. 急性内科疾病二、易栓状态1. 高龄2. 长时间制动3. 创伤及

3、手术4. 妊娠和产褥期5. 口服避孕药及激素替代疗法6. 肿瘤放化疗(CHF、严重呼吸疾病等)7. 炎性肠病7. 中心静脉插管8. 使用造血生长因子9. 血栓形成既往史妊娠和产褥期血栓栓塞风险妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增加了血栓栓塞的风险。妊娠妇女患血栓栓塞性疾病的风险是非妊娠妇女的4到5倍妊娠期血栓事件大约80%发生于静脉，占妊娠妇女的千分之0.5至2.0。静脉血栓栓塞（包括肺栓塞)，在分娩中占有十万分之1.1的死亡率 在美国占所有孕妇死亡的百分之九在发展中国家，孕妇的主要死因是大出血在发达国家，大出血多数能被成功救治和预防，而血栓栓塞性疾病成为死亡的主要原因之一。约75-80%妊

4、娠相关的静脉血栓栓塞由深静脉血栓引起的，还有20-25%由肺栓塞引起一半的静脉血栓栓塞是发生在妊娠期，而另一半发生在产后。妊娠期发生的深静脉血栓，常见于左下肢妊娠期易栓症原因妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增加了血栓栓塞的风险高凝状态静脉淤滞增加静脉血流出减少下腔静脉和盆腔静脉由于子宫的增大和孕妇活动减少而受到压迫凝血因子的水平的改变妊娠期易栓症原因 妊娠可引起静脉淤滞、血管损伤和血液高凝，是经典的血栓形成三要素 妊娠后黄体酮增加引起静脉扩张、子宫压迫骨盆深静脉、右髂动脉压迫左髂静脉从而引起血液淤滞 分娩可加重盆腔血管的损伤 妊娠期多项凝血因子明显增高，如因子、和，随着妊娠时间延长，抗凝蛋

5、白S 降低，凝血因子片段 F1+2和 D- 二聚体等凝血和纤溶活性指标随之升高这些改变在妊娠早期即可出现，至产后 6 周方可恢复正常既往的血栓病史 妊娠期间静脉血栓栓塞复发的风险增加三到四倍，而且在所有妊娠期发生静脉血栓栓塞的人群中，15-25%的患者是病例易栓症 曾在妊娠期和产后发生静脉血栓栓塞性疾病的妇女中，有20-50%存在易栓症 反复流产 获得性和遗传性易栓症都增加静脉血栓栓塞性疾病的风险妊娠期易栓症原因生理改变 肥胖 血红蛋白病 高血压 吸烟 妊娠并发症（包括手术产）妊娠期易栓症原因个体最主要的孕期静脉血栓栓塞性疾病的高危因素是既往的血栓病史易栓症妊娠和分娩及其他内科情况相伴的生理改

6、变妊娠期易栓症原因妊娠期易栓症原因妊娠期深静脉血栓栓塞性疾病（DVT）的诊断有妊娠相关DVT的妇女中， 80%以上患者有以下两个常见初始症状：一侧肢体疼痛和肿胀。小腿差距2cm或以上则特别提示下肢DVT当症状或体征提示新生深静脉血栓时，建议先行近端静脉加压超声检查（推荐级别：A级）。妊娠期深静脉血栓栓塞性疾病（DVT）诊断妊娠期的抗凝药物治疗孕期使用抗凝治疗需要特殊考虑母亲和胎儿双方面。多数在怀孕前已使用抗凝治疗的妇女在妊娠期和产后仍需继续治疗。妊娠期的抗凝药物治疗妊娠期的抗凝药物治疗妊娠期的抗凝药物治疗常用的抗凝药物 普通肝素 低分子肝素以及华法令妊娠期较好的抗凝药物是肝素复合物普通肝素和低

7、分子肝素均不能通过胎盘，均被认为在妊娠期是安全的。妊娠期的抗凝药物治疗普通肝素 小剂量预防性 预防性早孕期中孕期晚孕期5,000U ih5,000-10,000U ih5,000-7,000U ih7,500-10,000U ih10,000U ihq12hq12hq12hq12hq12h 治疗性10,000U或以上 ih q12h 监测aPTT,根据aPTT调整剂量，以aPTT控制在正常上限的1.5-2倍为宜（注射后6小时）。妊娠期的抗凝药物治疗普通肝素特点 在注射点出现瘀青 皮肤反应和严重过敏反应的可能性增加 普通肝素是分多次使用的，易受污染 半衰期较短妊娠期的抗凝药物治疗低分子肝素 LM

8、WH预防性 LMWH依诺肝素达肝素40mg5000Uih qdih qd亭扎肝素 4500Uih qd妊娠期的抗凝药物治疗治疗性 LMWH依诺肝素达肝素1mg /kg200U /kgihihq12hqd亭扎肝素 175U /kgihqd达肝素100U /kgihq12h根据体重进行调整且全治疗量应用妊娠期的抗凝药物治疗低分子肝素 LMWH的特点非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反应更少低分子肝素潜在优势包括较少发生出血可预见的治疗反应较好肝素诱发的血小板减少症风险更小半衰期更长骨矿物质密度丢失较少妊娠期的抗凝药物治疗对于那些妊娠期有严重的皮肤过敏反应或是肝素引起的血小板减少症患者，磺达肝癸钠（

9、一种人工合成的戊多糖）可能是一种优先考虑的抗凝药物，因为达那肝素是一种与肝素敏感病人有最少交叉反应的LMWH妊娠期的抗凝药物治疗接受治疗性或预防性抗凝治疗的妇女，如果分娩在即，可能需在妊娠期的最后一个月或者更早，从LMWH转变成半衰期更短的普通肝素。如果临床情况允许，另一个可供选择的方式是停用治疗性抗凝并在24小时内引产。将药物换成普通肝素的目的与孕妇在分娩时出血风险的关系不大，但与区域麻醉时发生硬膜外或脊髓血肿的风险有很大关系。ACOG临床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝药物治疗美国局部麻醉与疼痛医学协会指南建议在末次应用预防性LMWH 12小时内，或末次应用治疗性LMWH 24小时内不

10、进行椎管内麻醉。ACOG临床指南支持每日2次5,000U普通肝素的病人可以进行椎管内麻醉，使用每日2次10,000单位或更大剂量普通肝素的病人，椎管内麻醉的安全性不明。ACOG临床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝药物治疗华法令 华法令是非孕期长期抗凝治疗的常用药，可能对胎儿有一定潜在损害，特别是早孕期暴露时。华法令相关的胚胎病变与孕6-12周暴露于华法令有关，因此此类患者应重视早孕期保健。对于长期使用抗凝治疗又发现妊娠的患者，建议使用普通肝素或LMWH代替华法令。妊娠期的抗凝药物治疗虽然很少用于孕期，但对于有机械性心脏瓣膜的妊娠妇女，鉴于血栓的高风险（即便使用普通肝素和LMWH），仍可考虑

11、使用华法令。这类妇女的管理需要多学科的保健途径，决定最适合的抗凝治疗。妊娠期的抗凝药物治疗使用抗凝治疗时，需要特别注意的是要考虑到：妊娠期母体血容量增加了40-50%肾小球滤过增强可能导致肾脏对肝素化合物排泄增加肝素与蛋白结合增加普通肝素和低分子肝素的半衰期均会变短血浆峰值浓度均会降低因此通常需要使用更高的剂量和更频率使用药物以保持有效浓度。妊娠期的抗凝药物治疗ACOG临床指南妊娠期血栓栓塞性疾病妊娠期的抗凝药物治疗妊娠期的抗凝药物治疗妊娠期的抗凝药物治疗小结 对于妊娠妇女，推荐低分子量肝素来治疗和预防静脉血栓栓塞，而不是普通肝素（推荐级别：1B 级）。 对于合并急性静脉血栓栓塞的妊娠妇女，建议抗凝药物的使用应至少维持到产后 6 周（总疗程至少为 3 个月），优于较短的治疗时间（推荐级别：2C 级）。 由于华法令、低分子肝素以及普通肝素不在乳汁中蓄积，且不会引起婴儿的抗凝反应，所以这些抗凝物可于哺乳期使用（推荐级别：1B 级）。妊娠期的抗凝药物治疗 对于符合抗磷脂抗体综合征的实验室诊断标准，并有三次或三次以上的流产史而符合抗磷脂抗体综合征的临床诊断标准的妇女，推荐产前使用预防剂量或中等剂量的普通肝素治疗，或是预防剂量的低分子量