阿托伐他汀钙调研报告

1、阿托伐他汀钙片剂名称：英文名：atorvastatin calcium solft capsules'汉语j井音：atuofatatinggai ruanjiaonang本品主要成分为阿托伐他汀钙，化学名称为：r- （r，r） -2- （4-氟苯基） -p，p-工羟基-5- （1-甲基乙基）-3-苯基-4-（苯氨）羰基-1-氢-毗咯小庚酸：钙 盐（2j）三水合物。（2）分子式：（c33h34 fn2o5）2ca-3h2o 分子量：1209.42药理类型及作用机制本品为3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶a （hmg-coa）还原酶抑制剂，主要通 过抑制hmg-coa还原酶的合成，从而抑制体内

2、胆固醇的合成，由于细胞内总胆 固醇含量的减少，刺激细胞合成低密度脂蛋白（ldl）受体加速，使肝脏表面 ldl受体数h增多及活性增强，从而促进ldl、极低密度脂蛋白（vldl）和 vldl残粒通过受体降解途径代谢，降低血清ldl含量。此外，由于本品抑制 了细胞合成胆固醇，干扰丫脂蛋a的生成，使血清总胆固醇水平k降，血清甘油 三酯水平也有一定程度的降低。制剂的剂型、规格本品为片剂，规格为：lomg/片;20mg/片注册分类：6类 适应症原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，降低升高的tc、ldl-c、apob 和tg水平。高胆冏醇血症并有动脉粥样硬化危险的病人用法用量口服。每口一次，每次一片，或遵医

3、嘱。病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。 阿托伐他汀钟的推荐起始剂量为一日10mg（片），剂量范围一日1060mg（l6 片），应用24周内应监测血脂水平，剂量根据治疗a标和疗效反应作相应调整。注册分类及其依据根据药品注册管理办法本品属化药注册分类6类，为仿制品种（奋原料、 片剂）。二、品种h前市场销售概况上世纪90年代以来，他汀类药物的年销售额都以20%的年平均增长率高速 增长。上世纪90年代屮期以后，每年都有3种他汀类药物进入世界十大最畅销 的治疗心血管药物行列。阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥）由辉瑞公司研制，1 9 9 7年在英国率先上市，2000年全球销售

4、额为50.31亿美元，占他汀类的 32.7%。2002年辉瑞公司的阿托伐他汀（立普妥）以年销售额79.7亿美元占据 了全球他汀类降脂药物市场42%的份额，跻身全球药物市场十大销售明星榜，分 列第一位。2004年辉瑞公司的阿托伐他汀（立普妥）在全球的销售额达106.8 亿美元，成为首个年销售额突破百亿美元的药物。2004至2008年在美国的销售额居前五位的药品（单位：亿美元）排名商品名药品名2008 2007 2006 2005 20041lipitor阿托伐他汀78818784782kexium埃索美拉唑59555244383plavix氯毗格雷49393035314advair diskus

5、沙美特罗+氟替卡松44434036305seroquel喹硫平3935302621在国内，全国医院用药商情数据库统计显示，阿托伐他汀2003年的医院购 药金额为1，548万元，比上年增长96.5%;2004年为2,625万元，比上年增长69.6%， 占他汀类药物市场的n.9%。阿托伐他汀医院购药金额领先的是辽宁大连辉瑞制 药的产品，2004年为2，161万元，比上年增长173%,占该类产品82.3°/。的市场 份额；其次是北京红惠生物制药的产品，2004年为461万元，比上年增长24.9%， 占该市场的17.6%。近网年，国内调血脂药物市场竞争异常激烈。他汀类药物之间的白热化格斗 促

6、使几大品种重排座次。2005年，国内样本医院市场辛伐他汀居于榜首时，阿 托伐他汀与普伐他汀则难分伯仲。随着时间的推移，2006年初，阿托伐他汀长 足迈进，以较快的增长速度超越了普伐他汀。2006年3季度，在立普妥超速增 长的形势下，阿托伐他汀用药金额以高出8.9个百分点超过辛伐他汀，从22个 重点城市350家样本医院全年用药來看，阿托伐他汀以高于辛伐他汀1.67%的比 率反客为主进入榜首。2007年第一、二季度已分别高出辛伐他汀29.49%和39.87% 而稳操胜券。2007年上半年，在样木医院调血脂用药总金额中，他汀类占据了 77.09%,比上一年同期的70.84%增长了 6.25个百分点。

7、2007年上半年，其销售 额同比增长了 33.31%。今年瑞舒伐他汀加盟中国调血脂市场后，形成了“六大他 汀”逐鹿的局面。阿托伐他汀是中国倡导发展的新药品种，也是进入国家社会医保报销0录 的乙类药物，其医院用药量保持快速平稳地增长。目前，主要品牌“立普妥”的用 量已占据了市场份额的70%,国产品牌药“阿乐”在2007年上半年国内重点城市 样本医院用药已达340万片，约占阿托伐他汀用量的30%,成为国产化学类处方 药屮的骨干品种。2006年1季度一2007年2季度，他汀类原研药市场平稳递增， 国内仿制药在价格连续调整、招标采购和反商业贿赂的大环境下，终端市场表现 受到了不同程度的影响。但是，在2

8、006年，阿托伐他汀以其优异的品质在强大 的学术推广力度下，在国内市场逆流而上，成为高速增长的品种。在22个重点 城市样本医院用药金额已过亿元，同比上一年增长率超过了 80%,其中大连辉瑞 制药公司的“立普妥”古78.57%、北京嘉林药业的“阿乐”七20.60%,其他品牌仅 占0.83%,成为一个在医院处方药市场中垄断性较高的品种。据中国药学会对中国医院分类及统计数据表明，全国三甲医院已有900多 家。h前，国内最新联网监测的22个重点城市、地区的350家医院占据了 1/3。 分布主要城市地区为：北京、上海、天津、重庆、广州、杭州、哈尔滨、吉林、 沈阳、内蒙古、山西、西安、石家庄、济南、郑州、

9、南京、湖北、湖南、成都、 贵州、福建和珠三角地区。这些地区他汀类药物市场的增长轨迹具奋较强的代表 性，表明了国内市场总体走势。2006-2007年上半年，样木医院六大他汀的成 长性截然不同，3个药物己成为增长极为缓慢甚至是负增长的品种，其中普伐他 汀（-3.92%）、氟伐他汀（ + 1.23%）、洛伐他汀（-8.23%）。另外3个品种逐渐进 入调血脂市场的骨干行列，阿托伐他汀（+80.25%）、辛伐他汀（+16%）,瑞舒伐 他汀是市场上的潜力竞争品种。在样本医院使用的其他18个调血脂药物中，仅 普罗布考和荼多酚的增长率较高，分别为81.28%、74.89%,而由于这两个品种 的基数较小，故成不

10、了气候，再加上非诺贝特（+4.55%）、血脂康（+8.10%）和 阿西莫司（ + 1.77%）这5个品种占据了调血脂市场19.61%,余k品种多处于负 增长状态，仅占3.3%的份额。总体分析表明，国内阿托伐他汀市场正呈稳健增lc这与患者做完血管 支架植入和心脏“搭桥”手术后必须继续降脂有着紧密的关系。而他汀类药物的推 广使用，也使许多心血管病患者的风险指数逐渐下降。最近，国外公布的临床研 究结果表明，阿托伐他汀是唯一被证明是减少心血管事件优于血管重建术的调脂 药物，并且对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都奋 一定的疗效，如果进一步开发此类药物的新适应症，无疑为其在激烈的市

11、场竞争 中又增添了新的筹码。在临床学的推动下，阿托伐他汀己是中国样本医院调血脂 药物市场中的领军品种。经权威人士测算，2008年，国内阿托伐他汀片总体市 场已过亿片。三、本品安全性概述阿托伐他汀对大鼠无致癌作用。以毫克/千克体重计算，大鼠的最大使用剂 量比人的最大使用剂量（80毫克/天）高63倍；以总抑制活性推算出的auco-24 值计算，大鼠的最大使用剂量按毫克/千克体重计算比人的最大使用剂量高250 倍，雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率在最人使用剂量下增加。按 auco-24计算，小鼠的全身用药量比人的高出611倍。在有和无代谢激活条 件下进行的四项体内试验及一项体外试验都证实阿托

12、伐他汀无致基因突变和致 染色体畸变性。在动物试验中，雄性动物和雌性动物使用剂量分别高至175毫克 /千克/天和225毫克/t克/天，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响， 也无致畸性。阿托伐他汀钙在口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小吋内达到峰值，吸收与 剂量成正比，绝对生物利用度近12%。食物虽然降低药物吸收速度（以cmax计）、 吸收量（以auc计），但本品是否与食物同服，降低ldl-c效果相似。阿托伐 他汀钙的平均分布容积约565l, 98%以上与血浆蛋白，全血/血浆药物浓度比为 0.25。阿托伐他汀钙广泛代谢为邻和对羟基衍生物以及各种p-氧化产物。在体外 邻、对羟基化代谢物对hmg-

13、 coa还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙等冋。循 环系统中的hmg-coa还原酶抑制作用约70%来自其活性代谢产物。阿托伐他 汀钙经肝脏和/或肝外代谢后主要经胆汁消除，但未发现有肝肠循环。人的阿托 伐他汀钙血浆消除半衰期约为14小时，但由于其代谢产物有活性，故对 hmg-coa还原酶的抑制作用的半衰期为20-30小吋。98%从粪便中排泄，不足 2%由尿中排泄。同样剂量下，健康老年人(65岁及以上)的血浆阿托伐他汀钙 浓度比青年人高(cmax约高40%，auc约高30%),但病人中老年与年轻患者 ldl-c降低程度相当。女性血药浓度与男性有差异，cmax约高20%，而auc 约低10%，但ldl-

14、c降低程度无差异。肾脏疾患不影响本品血药浓度和降ldl-c 作用，所以对肾功能障碍患者无须调整剂量。慢性酒精性肝病患者血药浓度明显 升高。chids-pugha患者cmax和auc约增加4倍，chids-pugh患者cmax和 auc约分别增加16倍和n倍。大剂量使用阿托伐他汀钙也可显著降低血清三酰甘油水平。对冠心病一级预 防(wos, afcaps/texecaps)和二级预防(4s, care, lipid)的临床试验证实, 该药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生，降低心血管病死亡率及总 死亡率。此外，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究(maas, plac-i, mars) 试验结果也表明，通过使用该药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回 缩。国内吕菁君等报导，阿托伐他汀改善高脂血症患者血管内皮依赖性舒张功 能，尤其是明显抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，这一作用不仅用于冠心病的 二级预防，在防止血管成形术后再狭窄的发生方面